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原发性高草酸尿症（PH）是一种遗传性疾病，通常是由于肝脏异常代谢，产生过量草酸盐，导致肾脏受累的疾病。而Lumasiran作为一种RNA干扰治疗药物，它可以将抑制乙醇氧化酶，减少甘草酸的产生。2020年，Lumasiran被美国食品药品监督管理局批准用于PH1型治疗。近日发表的欧洲多国临床试验再次证明Lumasiran治疗PH1型安全有效。
一、研究设计
本次研究是Lumasiran在欧洲多国的1期和2期临床试验。1期是在英国的单中心中进行，受试者为32例健康的成年人，而2期试验为20例PH1型患者，在英国、德国、以色列、法国和荷兰等国家的多个研究中心进行。两项试验的时间为2016年3月8日至2019年1月23日。本文主要介绍2期试验的实验过程与及其结果。
1.基线信息
2期试验总计纳入20人，按照3:1分为Lumasrian组和对照组。参与者的年轻范围在6-64岁之间，患者24小时草尿酸排泄量大于0.7mmol/1.73㎡（正常上限为0.46mmol/24h/1.73㎡）以及估算肾小球滤过率（eGFR）＞45ml/min/1.73㎡。研究人员认为，这些患者的肾功能可以满足其排泄草尿酸盐。
2.试验干预
1期临床试验共分为4组，每组8例，其中三组分别注射Lumasrian（1） 0.3mg/kg；（2）1mg/kg以及（3）3或6mg/kg，最后一组为对照组，注射0.9%的生理盐水。
2期临床试验分为4组，每组5例。3组，15例患者为Lumasrian组，本组患者每个月注射Lumasiran的剂量为（1）1mg/kg；（2）3mg/kg以及（3）每三个月注射3mg/kg。最后1组PH1患者（5例），注射0.9%的生理盐水，作为对照组
3.研究终点
试验的主要终点方面，1期和2期一致，即对安全性的考察，包括不良事件发生率，以及生命体征的检测。
1期和2期试验的次要终点各有不同，1期试验是观测血浆乙醇酸浓度；2期试验是观察24小时尿草酸排泄量以及血清
二、试验结果
主要终点方面，本次试验中，大多数不良事件的严重程度为轻、中度，并且被认为与Lumasiran无关。同时，1期或2期试验未报告有严重不良事件，也无参与者死亡或退出研究。
次要终点方面，1期临床试验参与者中，只有使用剂量在1mg/kg以上者血浆乙醇酸浓度有所增加。因此，研究人员认为1mg/kg是Lumasiran的最小“明显药理学效应”剂量。
在2期临床中，Lumasiran组所有20例患者的草尿酸排泄量都≤0.69mmol/24h/1.73㎡，约为正常上限的1.5倍，同时约有15例患者（75%）在正常范围内，即≤0.46 mmol/24h/1.73㎡。在12例每月或每3月注射3mg/kg的患者中，有11例患者（92%）的24小时尿草酸排泄量在正常范围内。
此外，在使用Lumasiran后，患者的血浆草酸盐浓度降低，平均最大降低幅度为74%（范围，38%-94%）。
三、关于原发性高草酸尿症
原发性高草酸尿症是乙二酸和草酸代谢的先天性异常导致的，具有隐形遗传特征。PH1型、2型、3型本质上都是因为肝脏缺乏相应酶，产生过量草酸盐，使得肾脏受累。PH最常见的临床表现为复发性尿路或肾结石，以及肾功能下降。PH发展到后期往往会引起终末期肾脏病（ESRD）。
现阶段的治疗方法有大量饮水和长期联合使用草酸钙结晶抑制剂与
四、总结
Lumasiran对PH1型患者而言安全有效，可将患者尿草酸排泄量减少至接近正常的水平。这对于患有罕见疾病的PH1型患者而言无疑是非常好的消息，值得医师共同关注。
今年4月，Lumasiran的3期临床研究结果在《新英格兰医学杂志》发表，其结果也是鼓舞人心的。详情请见>>>Lumarian，治疗罕见疾病高草酸尿症的新药。
参考文献：
1. Frishberg Y, Deschênes G, Groothoff JW, et al. Phase 1/2 Study of Lumasiran for Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1: A Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 May 13.
2. Bouzidi H, Majdoub A, Daudon M, et al. Hyperoxalurie primitive : une revue de la littérature [Primary hyperoxaluria: A review]. Nephrol Ther. 2016 Nov.
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