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门冬酰胺酶在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中的重要性已得到公认。近日，Sofie Gottschalk Højfeldt教授等人分析了截断门冬酰胺酶制剂（培门冬酶）治疗对儿童ALL复发风险的影响。

研究背景及目的

儿童ALL患者经目前的大多数化疗方案治疗后，总生存（OS）率已经超过90%。但门冬酰胺酶治疗相关的毒性仍是一个需要解决的关键问题，因为它们不仅会导致死亡，还可能导致患者治疗被截断，继而增加复发的风险。平衡门冬酰胺酶的抗白血病作用和其治疗相关毒性具有一定的挑战性。既往有多项研究拟解决这个关键性问题，但是目前最佳门冬酰胺酶暴露剂量仍然未知。导致门冬酰胺酶截断治疗最常见的毒性是超敏反应、胰腺炎和血栓栓塞。另外，门冬酰胺酶沉默失活（SI）也是截断治疗的主要的原因之一。SI的患者预后较差，因此，监测门冬酰胺酶活性水平用于指导患者的门冬酰胺酶治疗显得尤为重要。该文报道了北欧儿科血液和肿瘤学会（NOPHO）ALL2008方案的相关结果。

研究方法

NOPHO ALL2008研究纳入了在2008年7月至2016年2月期间确诊的ALL（包括费城染色体阴性B细胞前体ALL和T细胞ALL）患者，患者年龄为1-17岁。在NOPHO ALL2008方案中，标准的门冬酰胺酶制剂及用法用量为培门冬酶1000 IU/ m² /剂量，肌肉注射（IM）。

研究结果

共有1494例患者符合条件并被纳入NOPHO ALL2008研究队列，最终有1401例患者纳入主要研究队列。整体而言，患者男女比类似，中位年龄为4岁，中位白细胞（WBC）计数为10.9×109/L，其中高危患者占14%；87%的患者在初诊时无中枢神经系统（CNS）受累，38%的患者在首次治疗第29天骨髓微小残留病（MRD）不可测。其中25.6%的患者截断了培门冬酶的治疗。截断治疗组的患者接受培门冬酶治疗的中位剂量数为4，而未截断治疗组的患者接受培门冬酶治疗的中位剂量数为15。截断培门冬酶治疗最常见的原因是临床超敏反应（占58.1％）、胰腺炎（占24.6％）和血栓栓塞（占6.7％）。

中位随访时间为5.7年，完全缓解死亡（DCR1）的患者为13例，继发第二恶性肿瘤（SMN）患者为11例，复发患者为97例；患者7年累积复发率为8.5%（95% CI：6.8-10.1）。截断治疗组和非截断治疗组患者的7年累积DCR1率和SMN率类似。非截断治疗组患者的的7年累积复发率是7.5％（95％CI：5.6–9.3），而截断治疗组患者为10.5％（95％CI：6.7–14.4）；复发特异性危险比（aHR）为1.33（95% CI：0.86-2.06，P=0.20）。

在排除高危患者和门冬酰胺酶活性测量值不确定或缺失的患者后，剩余的111例患者纳入亚组队列分析。总体而言，亚组队列患者的基线特征与主要队列没有差异。在亚组队列中，有255例（22.9％）患者截断了培门冬酶的治疗，最常见的原因是临床超敏反应（61.6％）、胰腺炎（20.8％）和血栓栓塞（5.5％）。在评估亚组队列患者的门冬酰胺酶活性测量值时，有910例患者（81.6％）的酶活性水平正常，其中19例（1.7％）患者是酶活性快速代谢者，有186例（16.7％）患者无酶活性。亚组队列患者的中位随访时间为5.6年，分析结果显示，截断培门冬酶治疗或培门冬酶发生SI的患者，与未截断培门冬酶治疗且酶活性水平正常的患者相比，7年累积复发率分别为11.1%（95%CI：6.9%-15.4%）和6.7%（95%CI：4.7%-8.6%）；复发特异性aHR为1.69（95%CI：1.05-2.74，P=0.03）。其中患者年龄≥10岁、骨髓MRD阳性和起病高WBC与复发特异性aHR显著相关。

研究结论

该研究显示，与未截断门冬酰胺酶治疗或酶活性水平正常的患者相比，截断门冬酰胺酶治疗或门冬酰胺酶SI的儿童ALL复发风险显著增加。

参考文献：Sofie Gottschalk Højfeldt , Kathrine Grell , Jonas Abrahamsson et al. Relapse risk following truncation of pegylated asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2021 Apr 29;137(17):2373-2382.