作者：倒影无痕

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原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）是中枢神经系统（脑、脊髓和脑膜）特有的炎症性血管病，由于缺乏特异性生物标志物，临床诊断比较困难，影像上很难与其他疾病鉴别，主要是通过排除其他疾病而进行诊断。本文将重点谈谈PACNS和他的mimickers。

PACNS

PACNS是一种罕见的自身免疫性疾病，病因不明，多发于中枢神经系统的中小血管。血管局部变窄或闭塞，导致组织缺血和甚至坏死。PACNS主要有三种病理类型：肉芽肿性血管炎（最常见）、淋巴细胞性血管炎、坏死性血管炎。

PACNS的年发病率为2.4/100万，男性比例稍高，多见于60岁人群。PACNS的急性表现通常包括缺血性或出血性卒中，导致新的局灶性神经功能缺损，如共济失调、失语、感觉改变、轻瘫或麻痹。最常见的症状是隐匿性头痛和精神错乱，其他非特异性表现还有发热、恶心、帕金森病或脊髓病。

PACNS的检查包括血液检查、头颅MRI、腰椎穿刺（LP）、数字减影血管造影（DSA）和活检。虽然目前还没有针对PACNS的特异性血液检测，但所选检查主要用于排除PACNS的mimickers。在PACNS中，由于炎症反应局限于中枢神经系统，血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）通常在正常范围。头颅MRI是PACNS最敏感的检测方法，但仍无特异性。但国内学者纳入18例PACNS的研究^[1]显示双侧病灶较单侧病灶多见；最常受累部位为额叶，其次为顶叶和枕叶；皮质下白质常受累，而基底节、脑膜和脊髓则不常见。由于PACNS通常累及中小血管，DSA通常表现为“串珠”样改变，偶尔会发现动脉瘤。血管壁磁共振成像（VW-MRI）有助于PACNS的诊断，VW-MRI的特征为平滑性向心性增强以及受累动脉增厚（图1）。LP常见脑脊液细胞增多和蛋白质升高。PACNS的金标准诊断是脑活检。但活检的敏感性只有50%，受限于疾病的斑块性质和活检技术。

图1 一例PACNS患者的资料。

A和B：T1轴位（A）和矢状位（B）显示外侧裂内右侧大脑中动脉血管壁增强（箭头）。图片来源Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569^[2]

关于PACNS的诊断，Calbrese和Malle提出了简单的标准：

1.获得性神经功能缺损的临床表现，经全面评估仍无法用其他病因解释；

2.PACNS的典型血管造影（串珠样改变）或组织病理学表现；

3.无系统性血管炎的证据。尽管这些标准很简单，但在实践中，由于DSA和活检的敏感性差而导致诊断仍然是一个挑战。

为此，有研究^[3]总结了24个病例系列研究得出结论：

1.主要临床特征（≥42.7%）：头痛、卒中、认知障碍和局灶性神经功能缺损；

2.次要临床特征（<42.7%）：癫痫发作、意识水平改变、精神障碍；

3.主要影像学特征（≥46.6%）：多发实质病变、实质或脑膜增强、血管异常（单个或多个狭窄/闭塞）和血管壁增强；

4.次要影像学特征（<46.6%）：实质性或蛛网膜下腔出血，单个实质病变。

如果患者有：1个临床特征（主要或次要）和一个主要影像学特征，或两个临床特征（至少一个为主要特征）和一个次要影像学特征，并不能用其他病因解释，则应初步怀疑PACN。

PACNS的治疗包括大剂量皮质类固醇（甲基强的松龙1 g静脉注射5天，然后强的松1 mg/kg/d至少持续4周，然后缓慢减量）和环磷酰胺（15 mg/kg，每2周一次，共3次；接下来每3周一次，共3次）。包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤和利妥昔单抗在内的各种免疫抑制剂已被用于维持病情缓解。

RCVS

可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）是一种可逆性、非炎症性、自限性CNS动脉病变，导致多灶节段性脑血管收缩，随后出现正常动脉或舒张血管。RCVS的发病率目前尚不清楚，但据估计远高于PACNS，平均发病年龄为40岁，女性比例高于男性。

RCVS急性期表现为严重的突发性头痛，称为雷击性头痛，伴或不伴其他神经症状，包括轻瘫、感觉改变、视力改变或失语。缺血性卒中、出血性卒中、蛛网膜下腔出血、癫痫发作甚至死亡较少见。RCVS的病理生理学尚不清楚，可能与动脉血管壁张力改变，引起血管局部性波动性收缩有关。RCVS的组织病理学为非特异性表现，无炎症病变。RCVS常因各种触发因素而发生，包括药物、高血压、吸毒和产后状态；可能的药物包括选择性血清素再摄取抑制剂（如帕罗西汀）、止咳药或麦角胺、可卡因、大麻、安非他明及其衍生物和摇头丸等非法药物；其他不太常见的触发因素包括情绪压力、近期手术、性交、洗澡和高海拔地区；一些患者也可以没有触发因素。

对于RCVS，首先应进行头颅CT以排除蛛网膜下腔出血或其他可能导致神经状态突然改变的病因。DSA可用于寻找RCVS的典型表现：节段性和多灶性血管收缩和脑动脉扩张（图2A）。CTA和MRA常能在无创性、风险小的情况下，鉴别病变类型并作出诊断。MRI对于RCVS的评估必不可少，但多达1/3的RCVS患者可有正常MRI表现，异常表现包括FLAIR序列上的“点征”，出现在脑沟间隙，可能是脑血流减慢所致，或RCVS导致的梗死区域（图2B）。LP对RCVS的诊断必不可少，一是有助于排除头颅CT阴性的隐匿性蛛网膜下腔出血，二是有助于评估血管病变的其他可能病因，如PACNS。一般来说，RCVS患者的CSF正常或轻度异常（总蛋白轻度升高）。

图2 一例RCVS患者的资料。

A：DSA显示多灶性动脉不规则；B：FLAIR序列显示 “点”征。图片来源Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569.

有研究^[4]对RCVS和PACNS进行了比较：两者头痛都很常见，但RCVS的头痛发病突然，通常为雷击样头痛，而PACNS起病隐匿，头痛性质为钝痛，并伴神经功能缺损；局灶性功能缺陷如偏瘫和失语在PACNS中更为常见，而Balint综合征和皮质视觉症状在RCVS中很常见；RCVS患者可有正常的神经影像学表现，而PACNS患者入院时脑部扫描基本有异常；RCVS中的梗死位于浅表交界区或分水岭区，通常不累及皮质，很少累及深部结构，而PACNS患者有播散性小梗死和微血管病性白质改变，与远端动脉的弥漫性受累相一致。

近期有研究^[5]提出了RCVS2评分系统（表1）用于RCVS的诊断，评分≥5 诊断RCVS的特异性为99%，敏感性为90%；评分≤2排除RCVS的特异性为100%，敏感性为85%；评分3–4 诊断RCVS的特异性为86%，敏感性为10%。

表1 RCVS2 评分系统

注：血管收缩诱发因素：药物、产后、性高潮

关于RCV的治疗，目前尚缺乏随机对照试验的证据，主要基于专家意见。一些专家建议支持性治疗和宽松的血压管理，因为大多数患者会自行恢复，血压下降或升高可能会带来缺血或再灌注损伤的风险。其他专家建议口服钙通道阻滞剂，如尼莫地平和维拉帕米作为一线药物。糖皮质激素，通常在怀疑PACNS时经验性使用，但可能会加重RCVS，通常需避免。

Sneddon综合征

Sneddon综合征包括网状青斑和缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，该病是一种罕见的血管病，年发病率为4/100万人，最常见于20-42岁年轻女性，男女比例为1:5。

Sneddon综合征的潜在病因尚不清楚，自身免疫可能是机制之一，自身免疫引起内皮功能障碍，最终导致中小血管充血和血栓形成。该病与抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、瓣膜病和遗传易感性有关，约50%-80%的患者抗磷脂抗体也呈阳性。

Sneddon综合征的诊断主要是基于皮肤病和卒中病史的同时发生（图3）。实验室检查应包括抗磷脂抗体、系统性红斑狼疮和其他高凝状态原因的筛查。MRI在急性期可见梗死灶，慢性期在T2/FLAIR上有异常信号改变，通常位于脑室周围深部白质和桥脑。DSA在75%的Sneddon综合征病例中发现典型的血管病变，最常见的是闭塞性非炎性动脉病变，伴有颅内血管狭窄和/或闭塞。皮肤病理学可见内膜内皮细胞增生和中层平滑肌细胞增生导致皮下小动脉血栓形成，毛细血管代偿性扩张导致血流受损，导致网状青斑。Sneddon综合征患者通常不需要进行脑活检，但当进行脑活检时，最突出的发现包括非特异性血管病，中小血管内膜增厚，动脉血栓形成，而没有炎症病变。

Sneddon综合征的治疗方案包括抗血小板治疗或抗凝治疗。也有研究使用免疫抑制剂进行治疗，但疗效不一；而高血压和激素暴露与疾病进展有关。

图3 一例Sneddon综合征患者的资料。

A：皮肤网状青斑（星号）；B：皮肤活检显示毛细血管内广泛血栓形成；比例尺100μm；C：FLAIR/T2 MRI显示多发性缺血性病变（白色箭头）和皮质萎缩（红色箭头）。图片来源于Orphanet J Rare Dis . 2014 Dec 31;9:215.

ABRA

脑淀粉样血管病（CAA）是一种非炎症性疾病，由β淀粉样蛋白沉积于大脑中、小动脉和软脑膜血管的肌外膜和中膜所致。β淀粉样蛋白的沉积导致血管变得脆弱，容易出血。几乎所有的CAA患者都有亚临床实质和蛛网膜下腔微出血。对淀粉样沉积的免疫反应导致血管内或血管周围的炎症反应，分别称为β淀粉样蛋白相关血管炎（ABRA）和CAA相关炎症。

ABRA是一种血管破坏性病变，伴跨壁炎症，病理检查常可见肉芽肿。ABRA的发病率尚不清楚，男女比例相等，大多数ABRA患者年龄≥50岁，而PACNS患者中有一半在这个年龄之前出现。。ABRA最常见的表现包括行为改变和亚急性认知能力下降，特别是幻觉，其他常见表现包括局灶性无力、感觉改变、癫痫发作、头痛、共济失调或失语。由于脊髓血管免于β淀粉样蛋白沉积，ABRA一般无脊髓病症状，如果出现，更应考虑PACNS。

MRI对于ABRA尤为重要，常见的MRI表现包括不对称T2高信号延伸至皮质旁区域，有研究提示后循环更容易受累，但也有研究显示额叶更常见；增强序列可见特征性的软脑膜强化，反映软脑膜小血管受累；磁敏感加权成像显示微出血（图4）和甚至脑叶出血。其他检查包括血清炎症标志物，如血沉和CRP，偶尔升高。脑脊液有蛋白升高，轻度细胞增多。寡克隆带与ABRA无关。重要的是DSA通常正常。ABRA的诊断通常是在组织病理学检查证实跨壁炎症和血管壁中持续存在β淀粉样蛋白后确诊（图5）。

图4 一例ABRA患者的资料。

A：FLAIR显示左侧额叶沟T2无抑制；B：T1增强显示同一区域相应的局灶性软脑膜增强。C：SWI显示多灶性磁敏感伪影（blooming  artifact）。图片来源Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569.

图5一例PACNS和一例ABRA患者的资料。

A：PACNS患者头颅MRI显示T2高信号病灶，病理检查可见淋巴细胞浸润血管、细胞壁坏死和红细胞外渗，但无β淀粉样蛋白沉积；B：ABRA患者头颅MRI显示T2高信号病灶，病理检查可见淋巴细胞和肉芽肿浸润血管，纤维蛋白样坏死，有β淀粉样蛋白沉积。图片来源Stroke, 2015 Sep;46(9):e210-3.

ABRA的治疗是基于专家的意见，通常参照PACNS的治疗方案。大多数患者接受大剂量皮质类固醇治疗（甲基强的松龙1 g静脉注射5天，然后1mg/kg/d的强的松，并在4-8周内逐渐减量）。对于严重的病例，有时会使用环磷酰胺。与PACNS相比，一些ABRA患者的病程呈单相，仅需短期服用大剂量皮质类固醇。

Susac综合征

Susac综合征是一种罕见的血管病，影响大脑、内耳和视网膜的小动脉，导致缺血性卒中、听力丧失和视力丧失。该病女性多见（3.5:1），年龄在30-40岁之间。Susac综合征的临床表现是病变组织小血管闭塞的结果，但血管闭塞机制尚不清楚，很可能是一种自身免疫过程。

Susac综合征常见的神经症状包括认知障碍、头痛、困惑、情绪障碍、行为改变和冷漠。发病初期，患者通常没有完整的三联症状，一般在病程21周时出现三联症。

Susac综合征急性期的典型MRI表现是胼胝体“雪球病变”（图6），其他MRI表现包括缺血性卒中，表现为小面积的弥散受限和软脑膜增强；慢性期MRI表现包括小的T1低信号病变、萎缩和胼胝体变薄。视网膜荧光素血管造影进行眼科检查通常显示视网膜分支动脉闭塞（BRAO）和血管壁高荧光。听力检查显示感音神经性听力损失。腰椎穿刺非必需，但通常用于排除其他原因；Susac综合征的CSF通常是非特异性的，通常表现为蛋白升高，有时细胞轻度升高（平均约12个白细胞），很少有寡克隆带。

图6 一例Susac综合征患者的资料。

A和B：MRI FLAIR序列轴位（A）和矢状位（B）影像显示胼胝体高信号“雪球”样病灶。图片来源Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569.

有研究^[6]对13例Susac综合征和15例PACNS进行比较认为：Susac综合征患者认知障碍、共济失调和听觉障碍相对于PACNS更为常见；而在PACNS患者中，癫痫发作更为常见。胼胝体（CC）受累多见于Susac综合征，13例Susac综合征患者中有13例CC膝异常，而15例PACNS患者中只有2例CC膝异常（p<0.001）；13例Susac综合征患者中有13例CC体受累，15例PACNS患者中有1例CC体受累（p<0.001）；皮质病变、出血和基底节梗死在PACNS患者中更为常见。但总的来说，Susac综合征的诊断还没有正式的标准，主要是基于三联症并排除其他原因。

Susac综合征的治疗是基于专家意见，类似于PACNS，用大剂量皮质类固醇加或不加环磷酰胺（或利妥昔单抗）。

CADASIL

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是常染色体显性遗传模式导致非炎症性血管病，男女发病率相等，最常见于欧洲高加索家庭。

CADASIL是因染色体19p13基因突变导致NOTCH3蛋白缺陷，引起血管中的跨膜受体功能障碍，导致颗粒和嗜锇物质与Notch3本身在血管平滑肌壁上积聚。尽管存在于全身的血管中，但主要影响大脑小动脉（动脉病变）。患者通常表现为偏头痛，最常见于60岁人群，也可出现缺血性卒中；其他表现包括认知改变、痴呆、个性改变和抑郁。

CADASIL典型的影像学表现为白质T2加权/FLAIR序列高信号改变，弥散加权成像显示皮质下梗死，磁敏感性加权成像显示脑微出血。最常受累及的区域有脑室周围区域、前颞极、外囊以及额叶和顶叶区域（图7）。MRI改变的严重程度与症状的严重程度直接相关，并且MRI改变通常发生在临床症状出现前10年15年。

图7 一例CADASIL患者的资料。

A-C：头颅MRI FLAIR序列显示前颞叶（A）、外囊（B）和脑室周围白质（C）T2高信号改变。图片来源Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569.

对于临床和MRI高度怀疑CADASIL的患者，不管有无典型家族史，最初的确认试验通常是基因筛查，或者皮肤活检进行NOTCH3突变免疫组织化学染色；通常不需要也不推荐做脑活检（图8）。

图8 一例47岁CADASIL患者的资料。

A：头颅MRI显示双侧有多处慢性皮质下病变，右侧内囊有一处急性缺血性病变。B：DSA显示双侧大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MCA）和大脑后动脉区域内的多个外周动脉分支节段性狭窄。皮肤活检和基因检测证实为CADASIL。图片来源Arch Neurol. 2002 Sep;59(9):1480-3. 

CADASIL没有特异性治疗，除了典型的卒中二级预防外，没有特殊的治疗方法，主要是抗血小板治疗和降低心血管危险因素，如高血压、胆固醇、吸烟和糖尿病。

神经结节病

结节病是一种全身炎症性非肉芽肿性疾病，通常影响淋巴系统和肺部，见于30-50岁人群，女性比例稍高。结节病的病理生理学和病因学尚不清楚，但至少部分是自身免疫性疾病，也与遗传倾向和某些环境暴露（包括传染性和毒性）密切相关。当结节病累及神经系统时称为神经结节病。

神经结节病引起中枢和外周神经病变，包括颅神经麻痹、血管病变、头痛、神经内分泌功能障碍、脑积水、神经精神症状、癫痫、脊髓病、神经病变或肌病。以缺血性或出血性疾病或脑静脉血栓形成为表现形式的卒中相对少见。但在已知结节病的患者或很少或没有血管危险因素的年轻患者中，神经结节病应该被认为是卒中的一个因素。绝大多数累及脑血管的结节病患者都有活动性神经结节病的其他症状，特别是脑膜病变。虽然临床卒中是神经结节病的一种罕见表现，但在尸检研究中，大多数已知神经结节病患者的中枢神经系统微血管受累，相关的炎症过程可以渗透到内皮细胞壁。最常见的是，外膜肉芽肿性炎症导致管腔受压，导致动脉闭塞并导致梗死（图9A）。

头颅MRI是神经结节病最敏感的检查方法，可显示神经结节病的多种表现，包括软脑膜强化、硬脑膜强化、肿瘤样病变、累及颅神经的炎症改变、非特异性脑室周围白质改变或缺血性卒中。由于神经结节病倾向于影响微血管，血管造影检查通常正常，但有时可能显示管腔不规则（图9B）。

图9 一例神经结节病患者的资料。

A：DWI轴位影像显示左颞部急性梗死；B：DSA显示多灶性动脉狭窄。图片来源Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569.

最近研究表明，血管周围强化和磁敏感伪影（累及脑室周围静脉结构，但深部核团不受累）是神经结节病的特征（图10）。

图10 一例14岁男性神经结节病患者的资料。

A和B：SWI 序列显示皮层下外周多发散在磁敏感伪影，而深部灰质核团不受累。图片来源Clin Radiol 2018;73(10):907.e15e23.

LP常常为非特异性炎症表现，包括蛋白升高、细胞增多、寡克隆带、低血糖和IgG指数升高。与PACNS相比，神经结节病患者的脑脊液更容易出现明显的细胞增多和低血糖。血管紧张素转换酶（ACE）敏感性和特异性较低，对诊断价值不大。神经结节病的诊断主要基于活检病理结果。但由于PACNS和神经结节病都与肉芽肿性炎症有关，因此应努力寻找神经系统外的结节病证据，有助于两者的鉴别。

神经结节病的治疗主要是专家意见，一般初始治疗为皮质类固醇。最近有研究报道了英夫利昔单抗用于难治性或严重的神经结节病。

小结

PACNS是一种威胁生命的疾病，需要迅速识别和治疗。由于缺乏敏感和特异性的生物标志物，明确诊断仍具挑战。了解上述PACNS的mimickers有助于临床上对PACNS进行诊断。

参考文献：

1. Lin-Jing Wang, De-Zheng Kong, Zhen-Ni Guo, et al. Study on the Clinical, Imaging, and Pathological Characteristics of 18 Cases with Primary Central Nervous System Vasculitis. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2019 Apr;28(4):920-928.

2. Cho TA, Jones A. CNS vasculopathies: Challenging mimickers of primary angiitis of the central nervous system.  Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569.

3. Cristina Sarti, Antonella Picchioni, Roberta Telese, et al. "When should primary angiitis of the central nervous system (PACNS) be suspected?": literature review and proposal of a preliminary screening algorithm. Neurol Sci. 2020 Nov;41(11):3135-3148.

4. Aneesh B Singhal, Mehmet A Topcuoglu, Joshua W Fok, et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes and primary angiitis of the central nervous system: clinical, imaging, and angiographic comparison. Ann Neurol. 2016 Jun;79(6):882-94.

5. Rocha EA, Topcuoglu MA, Silva GS, Singhal AB, et al. RCVS(2) score and diagnostic approach for reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Neurology. 2019 Feb 12;92(7):e639-e647.

6. M Marrodan, J N Acosta, L Alessandro, et al. Clinical and imaging features distinguishing Susac syndrome from primary angiitis of the central nervous system. J Neurol Sci. 2018 Dec 15;395:29-34.

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