作者：聂淏，代紫娟，宁夏医科大学；马斌，宁夏第五人民医院石嘴山中心医院麻醉科；陈学新，宁夏医科大学附属肿瘤医院麻醉科

局部麻醉药（local anesthetic,LA）在临床上广泛用于皮肤黏膜麻醉、周围神经阻滞及脊髓神经麻醉等。局部麻醉的特点在于患者神志清醒，有利于术中与麻醉医师、手术医师配合，且对患者生理功能影响较小。但局部麻醉药全身急性毒性反应（local anesthetic acute systemic toxicity,LAST）一直受到关注。据报道，2013年1218例药物中毒死亡病例（中毒控制中心记录）中有5例是由LAST引起的。

LA对中枢神经系统（central nervous system,CNS）和循环系统表现出显著的毒性。值得关注的是CNS毒性症状出现更早，且中毒阈剂量更低。近年来LA导致的惊厥发生率呈上升趋势，即使在正常使用剂量范围内，往往亦不能避免。如臂丛神经阻滞操作中，由LA引起的CNS毒性惊厥发生率可高达2.9%。

在CNS毒性反应出现时尽早干预，可提高患者安全性。临床上出现惊厥常使用苯二氮类或巴比妥类药物进行对症治疗，但会引起呼吸和循环抑制等并发症。研究表明静脉注射脂肪乳（lipid emulsion,LE）对几乎所有LA（布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、左布比卡因、普鲁卡因、利多卡因）引起的LAST都有作用，LE自此成为治疗LAST的非特异性强效解救剂。本文将结合最新研究进展从LA的CNS毒性、LE用于治疗LA所致CNS急性毒性反应、LA神经系统毒性的防治三方面进行综述。

1.LA的CNS毒性及机制

1.1LA的CNS毒性反应

虽然局部麻醉相对安全，但LA也会导致不良反应，尤其是对心血管系统和CNS。根据注射部位不同，LAST可在注射后立刻或几小时后出现。如果LA在供应脑血管的动脉内直接注射，非常小的剂量（利多卡因<1mg或丁哌卡因<2.5mg）即可立即引起惊厥。

研究发现，静脉给予健康受试者0.75%布比卡因或罗哌卡因5ml后2~8min即可引起CNS毒性反应，表现为视物模糊、金属味觉、耳鸣、四肢麻木、头晕、感觉异常、肌肉抽搐或肌肉僵直。大部分常用LA可引发神经系统毒性反应，椎管内麻醉易造成心脏毒性，导致心律失常及心搏骤停，而外周神经阻滞则更易诱发CNS毒性所致惊厥。其中，布比卡因及利多卡因为最常见导致CNS并发症的药物。

实验证明布比卡因毒性更易作用于CNS。布比卡因的LAST一般有两个阶段，在低浓度时引起神经元离子通道的阻滞，出现CNS毒性表现（如惊厥等）；当浓度继续增大时，往往出现心血管系统的毒性反应，给药过快毒性反应更易出现，致惊厥剂量显著减少。强效局部麻醉药（消旋丁哌卡因）可以几乎同时出现CNS症状和心血管系统的衰竭。

1.2LA的CNS毒性反应机制

近年来，关于LA的CNS毒性研究，已发现多种相关机制。布比卡因进入循环系统可与体内敏感组织（如心、脑或骨骼肌）作用，干扰细胞代谢和内环境稳态，特别是细胞信号系统和能量转导系统。近年来关于LA毒性，已经证实的毒性作用位点包括离子信号通路（钠、钾、钙通道）、亲代谢途径［如β肾上腺素能、溶血磷脂系统（通过第二信使而非离子流传递信息）、胰岛素信号通路等］。同时，LA也干扰钙、钾通道的G-蛋白调节、心肌能量代谢，使体内ATP生成减少。

1.2.1中枢神经抑制-兴奋系统相互制约平衡失调

LA的CNS急性毒性反应与中枢神经抑制-兴奋系统相互制约平衡失调密切相关，可能为发生惊厥机制之一。人体内有兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸及其各自受体，在正常情况下，兴奋和抑制处于平衡状态。当LA血药浓度过高时，由于中枢抑制性神经元比中枢兴奋性神经元对LA更敏感，兴奋性神经元作用占优势，兴奋通路的功能相对增强，导致神经系统兴奋直至发生惊厥。若进一步增加LA剂量，可引起抑制与兴奋平衡环路活性减弱，则CNS抑制占优势。此假说从大体上将LA的CNS毒性的主要机制归结为中枢神经抑制能力下降。

1.2.2NMDA受体、Ca2+、NMDA-Ca2+-NO通路与CNS毒性

谷氨酸是CNS的主要兴奋性神经递质，脑内50%以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触。谷氨酸受体分为NMDA受体和非NMDA受体。其中NMDA受体在脑内分布广泛，以海马和大脑皮质最密集。NMDA受体激动时，其耦连的离子通道开放，大量的Ca2+进入细胞内。此外，Na+、Cl−也大量涌入，形成慢时程兴奋性突触后电位（excitatory post synaptic potential，EPSP）。非NMDA受体包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor,AMPAR）和红藻氨酸受体，也是化学门控离子通道受体。

受体兴奋时离子通道开启允许Na+、K+进出，细胞外Na+内流引起突触后膜去极化诱发快速的EPSP参与兴奋性突触传导。由于NMDA和非NMDA在CNS内分布常有重叠，在突触传递及谷氨酸的兴奋神经毒性作用中有协同作用，以至兴奋性氨基酸可产生迅速而持久的兴奋效应。可卡因、利多卡因、布比卡因所致惊厥就属于NMDA型作用。

脑内兴奋性氨基酸水平增加可以引起惊厥、抽搐，抑制兴奋性氨基酸可以缓解惊厥。NMDA-Ca2+-NO通路系指存在于神经元内或神经元间、由NMDA激活NMDA受体始发的神经细胞内Ca2+增高和NO生成增加等一系列变化途径，在CNS中有重要的病理生理意义。细胞内的Ca2+与神经毒性相关。国内外研究表明，癫痫、高热及电、氧惊厥使神经细胞内一氧化氮合酶活性增强，NO含量增加，可直接刺激兴奋性氨基酸的释放；过多的NMDA受体兴奋，导致神经细胞内Ca2+通路超载，可直接激活一氧化氮合酶；NMDA、Ca2+、NO三者相互影响，互为因果，在CNS中形成NMDA-Ca2+-NO通路，是导致惊厥的主要机制之一。

对可卡因与利多卡因CNS毒性及惊厥的研究亦表明，NMDA、Ca2+、NO三者间存在密切关系，相互影响，实质上为NMDA-Ca2+-NO通路运行的结果，此通路在LA的CNS毒性及惊厥中的作用与癫痫、高热、电、氧惊厥存在相同之处。

1.2.3抑制性氨基酸与CNS毒性

在中枢神经抑制系统中，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）是主要的抑制性氨基酸，其受体活性增强或此抑制性递质增加，则中枢抑制能力加强。临床研究表明，A型γ-氨基丁酸（Atypeγ-aminobutyric acid,GABAA）受体激动剂苯二氮类药物和巴比妥类药物对LA引起的CNS毒性反应具有很好的保护作用，术前用药和术中用药可以有效地预防和治疗LA引起的CNS毒性反应。

动物研究中发现，能提高CNS的GABA能系统功能的药物具有明显的保护可卡因引起的中枢兴奋作用。若GABA能系统被抑制，可出现癫痫症状。杜冬萍等通过利用膜片钳技术研究利多卡因对大鼠海马锥体神经元全细胞GABAA介导的Cl−电流的影响，发现利多卡因对GABAA介导的Cl−电流有明显抑制作用，且10mmol/L的利多卡因可使GABAA-Cl−浓度曲线明显右移，最大效应不能达到原来水平。由此可知，利多卡因可能通过阻断Cl−通道起作用，对GABAA-Cl−电流具有非竞争性抑制作用，可能是其导致惊厥作用的机制。

2.LE用于治疗LA所致CNS毒性

虽然目前LE治疗LAST的机制尚未完全阐明，但是随着对其机制研究的深入和个案报道的增加，LE可以挽救生命已经成为不争的事实。一项Meta分析收集26个出版物中的生存数据，并评估了LE作为一个独立变量在复苏模型中的益处。结果表明LE减少了复苏模型的病死率，支持LE（联合其他复苏措施）用于LA中毒的救治，特别是布比卡因中毒的救治。

Weinberg表示目前的证据仍然支持LE复苏的有效性。研究中，也有部分学者持反对意见。Höjer等认为仍然没有足够有效的证据来支持LE救治LA毒性。最近的一项研究也表明，LE不能减轻志愿者LA早期CNS毒性症状。美国毒物控制中心协会国家毒物数据系统统计显示，已发表的失败的LE治疗病例数量超过了已发表的成功案例。但是，根据2017年发布的第三届美国区域麻醉与疼痛医学学会（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine,ASRA）关于局部麻醉系统毒性的救治指南（简称ASRA指南），LE是美国食品及药物管理局公布的一种治疗LAST时的“非标签”药物。ASRA指南建议应在使用LA后出现心律失常、长时间惊厥发作的第一时间使用LE治疗。根据大量动物实验及LA的神经毒性特点，LE用于治疗LA所致CNS毒性反应的作用机制可能为脂质池机制、纠正脑内氨基酸失衡相关机制、穿梭效应、心脏效应及其他后续效应等。现仅就目前大部分学者支持的两种机制进行简介。

2.1脂质池机制

脂质复苏治疗的机制最初由Weinberg等提出，静脉注射LE能给药物提供一个分离空间。此观点被通俗地称为“脂肪池机制”。LE可提供一种脂质吸附介质，使得与心肌细胞结合的LA迅速解离而返回循环池中，从而逆转LAST，使心肌细胞的功能得以迅速恢复。LE可使LA的分布发生改变，且LA在LE中的分配常数和分配容积可用来预测LE逆转LA心脏毒性的有效性。

Hori等应用电生理学量化研究细胞内布比卡因的浓度，发现由于分布效应，LE很快萃取布比卡因从而减少细胞内布比卡因的浓度。这有助于理解潜在的脂质复苏机制，尤其是分布效应的重要性。但由于LE主要含有不饱和脂肪酸，不易透过血脑屏障形成脂肪池，因此上述理论可能不是LE在脑内逆转CNS急性毒性反应的主要机制。

2.2纠正脑内氨基酸失衡相关机制

中枢神经兴奋-抑制系统的相关兴奋性和抑制性递质及其他生化物质与CNS急性毒性反应发生过程密切相关。LA不仅阻滞中枢抑制系统，使兴奋系统活性相对增强，而且可直接引起中枢兴奋系统相关生化物质增多。聂淏等通过膜片钳技术在神经电生理水平验证了布比卡因可使脑内GABA的含量降低，谷氨酸及GABA失衡，最终导致CNS急性毒性反应惊厥的发生。

刘力等则通过脑室注射技术给予左旋布比卡因建立大鼠惊厥模型，观察到LE能够明显减少大鼠脑内1型谷氨酸受体的表达，降低脑脊液中谷氨酸的含量以及谷氨酸与GABA的比值，从而改善左旋布比卡因引起的CNS急性毒性反应。

3.LA神经系统毒性的防治

LAST通常以早期的CNS症状（舌头麻木、金属味觉、头晕、耳鸣、睡意以及躁动等）为特征。若不及时救治可能会快速发生心律失常、抽搐、惊厥、心搏骤停，进而威胁患者生命。这种不良事件大部分因为LA超量、快速注入血管或药物剂量过大，浓度过高而被局部组织快速吸收所致。相关报道显示，在进行硬膜外麻醉时，严重LAST（不伴心脏事件、惊厥）的发生率约为1∶10000，而进行周围神经阻滞时，这一发生率约为1∶1000。

随着超声引导下神经阻滞技术的不断成熟，LA误入血管的概率正在降低，但是若操作者技术不熟练或是初学者就会有误入血管的可能。并且其他需要用到LA的手术（如眼科手术等）中由非麻醉科医师来进行LA的注入，也在一定程度上增加了LAST的发生概率。根据最新的ASRA指南给出的建议，当出现LAST体征和症状时，及时、有效的气道管理是预防缺氧、高碳酸血症和酸中毒的关键。

在气道管理完成后的第一时间进行LE输注，LE的时效性比给药方式和顺序更重要。美国食品及药物管理局建议最大LE剂量要增加至12ml/kg，但也要避免输注过多LE发生脂肪过载。特别提到，在注入LA的过程中，如果癫痫发作，应迅速停药并使用苯二氮类药物；如果癫痫持续发作，应考虑小剂量琥珀酰胆碱或类似的神经肌肉阻滞剂，以减少酸中毒和低氧血症。CNS毒性症状迅速缓解后，还应至少监测2h。

对于医护工作者，尤其是麻醉医师，有效的LAST预防与及时的抢救治疗同等重要。在遇到有高危易感因素（高龄，幼儿，心、肺、神经系统疾病）患者时需要警惕LAST的发生。避免使用一些易诱发惊厥的其他药物。对于怀疑LAST的患者应第一时间监测生命体征，准备好紧急情况应对措施。

4.结语

目前治疗LAST尚无理想药物。基于国内外现有的研究结果，虽然LE救治LAST引起的急性CNS毒性反应缺乏一个公认的机制，但可以初步证实LE对于逆转LAST具有较好的疗效。一旦出现CNS毒性反应，应尽早使用LE救治以避免毒性反应进一步扩大造成不良事件危及患者生命。近年来，临床研究表明，LE对于除LA外的多种亲脂性化学制剂（精神药物、抗疟药、有机磷酸酯类、除草剂等）中毒的治疗有良好的疗效。通过对LAST及LE救治的研究和初步临床经验，有望为这一类亲脂药物提供一种简便、廉价、安全的辅助治疗，为临床上亲脂药物毒性解救提供一种新的治疗思路。

来源：聂淏,马斌,代紫娟, 等.脂肪乳用于局部麻醉药中枢神经系统急性毒性反应的救治[J].国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(6):613-617. 

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