作者：陈静，刘木彪，广东省人民医院妇科 广东省医学科学院

子宫颈低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamousintraepithelial lesions，LSIL）是HPV感染后子宫颈鳞状上皮内发生的一种形态学改变，组织学上呈鳞状上皮基底及副基底样细胞增生，细胞核极性轻度紊乱，有轻度异型性，局限于上皮下1/3层，p16染色阴性或在上皮内散在阳性，因其复发或进展为癌的相关风险低，不属于子宫颈癌前病变。但WHO女性生殖器官肿瘤分类（2014）中指出，LSIL可具有上皮全层的组织细胞学异常，但缺乏贯穿上皮全层的核增大及核不典型性。如上皮下1/3细胞层中出现具有显著不典型的单个细胞或核分裂异常，也不应归为LSIL，因这些特征常与DNA不稳定及非整倍体相关，需诊断为高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），这点我们必须要了解。

2014年WHO新定义也特别强调了HPV感染的核心地位：没有HPV感染，就没有LSIL。HPV感染很常见，高达80%的女性在20岁左右发生，但多为一过性感染（transient infection），至50岁时，仅有5%发展成为LSIL。HPV感染与子宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesions，SIL）之间关系复杂，一种病变往往由某单一型别的HPV感染引起，即一种病毒，一种病变（one lesion，one virus）。若LSIL和HSIL共存于同一患者，其有可能是由不同型别的HPV所引发。而多中心随访研究也提示，正是缘于所感染HPV的不同生物学行为，大多数HSIL可能并非从LSIL进展而来，而从一开始就直接表现为HSIL。由于HPV感染的复杂性和可消退性，LSIL的诊治既容易出现漏诊，又容易过度治疗。为解决这样的困境，国内外学者提出“风险分层”概念，采用“同等风险，同等管理（equalmanagement of equal risks）”的理念来试图规范LSIL的临床处理。

1LSIL规范化处理

由于LSIL是HPV感染的组织学表现，相当于CIN 1，故预后良好，60%病变在1年左右自然消退，30%病变持续存在，约10%病变2年内进展为HSIL。LSIL进展为HSIL或癌的风险与HPV型别高度相关，尤其是HPV16型，其他相关因素还包括年龄、免疫抑制和吸烟等。然而，目前尚没有发现能准确预测LSIL转归的单一或联合的生物标志物。此外，多型别HPV感染致HSIL与LSIL共存时，子宫颈活检有可能会遗漏严重病变，在通过阴道镜下活检的组织病理学诊断为LSIL的患者中，合并隐匿性HSIL者约占10%。美国加利福尼亚凯撒医疗保健计划（Kaiser PermanenteNorthern California Medical Care Plan，KPNC）数据显示，阴道镜活检为CIN 1的女性中，发生隐匿性CIN 3+的风险与既往的细胞学所传递的风险相关，如细胞学LSIL或HPV阳性细胞学无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASCUS）的CIN 1女性，CIN3+的5年风险为3.8%，而细胞学HSIL的CIN 1女性，CIN 3+的5年风险达15%。因此对于LSIL并不能不加以区别进行观察随访，而应根据患者既往细胞学、年龄、阴道镜检查等情况分层处理，以降低隐匿性HSIL的潜在风险。

1.1    子宫颈活检诊断的LSIL处理

1.1.1    既往细胞学结果为ASCUS、LSIL的LSIL处理    ALTS研究发现，HPV阳性/细胞学ASCUS的自然转归史与LSIL相似。细胞学为LSIL的女性，经即刻阴道镜下活检或2年的密切随访，有27.6%被诊断为CIN2+，而其中仅58%能于初次阴道镜检查时识别。而经活检组织学诊断CIN 1者，密切随访24个月，有13%发现CIN 2+，8.9%发现CIN 3。由于ALTS研究是在2001年Bethesda系统更新之前开始实施，该更新将细胞学不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞（ASC-H）从ASCUS类别中区分出来，因此该研究中发现的CIN 3风险高于KPNC研究。而在KPNC队列研究中，阴道镜下活检诊断为CIN 1者，既往细胞学LSIL或HPV阳性/细胞学ASCUS的女性与既往细胞学ASCUS、LSIL、或细胞学检查阴性而HPV16或HPV18检测阳性、或未分型高危HPV检测阳性持续超过1年的女性，其整体CIN3+的5年风险相似，均在3.8%左右，提示可采取相似的处理方法。

因此，对于这些LSIL女性，如果阴道镜检查满意，子宫颈转化区为Ⅰ型或Ⅱ型，不建议实施治疗，可密切观察，6～12个月后复查细胞学及HPV检测，任何一项检查异常，予以阴道镜检查，并按照相应组织学结果进行后续管理。若连续两次随访结果正常，转为常规筛查。如果阴道镜检查不满意，子宫颈转化区为Ⅲ型，建议行子宫颈管搔刮术。Pierson等回顾性分析了3026例细胞学结果为LSIL或更轻微病变女性，其阴道镜检查时行子宫颈管搔刮术，发现4.2%（126/3026）存在CIN2+病变。如子宫颈管取样阴性或LSIL，可密切观察；如子宫颈管取样发现HSIL或者未分级SIL，建议诊断性切除。

1.1.2    既往细胞学结果为ASC-H、HSIL的LSIL处理    如上所述的KPNC队列数据显示，细胞学HSIL的CIN 1女性，CIN 3+的5年风险达15%，但隐匿性癌可能性小，细胞学ASC-H女性的风险更接近HSIL而不是LSIL，因此细胞学ASC-H的处理方案应与细胞学HSIL患者类似。

当细胞学结果为ASC-H或HSIL，而组织学诊断LSIL时，细胞学异常也可能来自阴道病变，阴道镜检查对此不够注意而未能检出。这种情况下，即使没有子宫颈病变，细胞学检查结果仍是正确的。另一种情况是，由于细胞学判断具有一定主观性，或细胞样品源自妊娠等特殊时期的女性，细胞病理医生判断的结果往往比实际情况要严重。在ALTS研究中，经过细胞学专家审阅，一半左右的HSIL被降级诊断，其中27%降至LSIL，23%降至ASCUS，3%为阴性。

因此，对于这类LSIL女性，首先建议复核所有的细胞学、组织学及阴道镜检查结果，若复核得出修正结果，则按新的结果进行规范化处理，若结果不变，建议行诊断性切除，以排除隐匿性HSIL。若阴道镜检查满意，且子宫颈管取样阴性，也可以选择6～12个月复查细胞学与HPV检测，若连续2次随访结果正常，转为常规筛查。如果随访发现任何检测结果异常，建议再次阴道镜检查，对于细胞学结果HSIL持续1年以上者，建议行诊断性切除。

1.2    子宫颈管搔刮术诊断的LSIL处理    传统的处理策略中，子宫颈管取样发现任何级别的SIL，均建议诊断性切除。但是这些策略提出时，人们对CIN 1自然消退率极高的规律尚未了解。之后的研究发现，子宫颈管标本经常被子宫颈外口病变所污染，而子宫颈管取样发现的LSIL进展为HSIL的风险低。目前认为细胞学为ASCUS或LSIL，子宫颈管取样检出LSIL时，阴道镜下活检未发现HSIL，可以观察随访，并在12个月后再次子宫颈取样。对于子宫颈管取样检出LSIL，细胞学为ASC-H或HSIL者，或者阴道镜下活检为HSIL者，建议诊断性切除。

1.3    子宫颈锥切术后诊断的LSIL处理    对于子宫颈锥切术后病理明确诊断的LSIL，由于已基本排除隐匿性HSIL，无论切缘是否干净，术后观察即可，建议术后6～12个月复查细胞学与HPV检测。LSIL治疗后的女性，需长期随访，而随访数据显示，大多数复发性或持续性SIL是在随访前2年发现。

1.4    特殊人群的LSIL处理

1.4.1    年轻女性（21～24岁）的 LSIL处理   由于年轻女性（21～24岁）感染HPV病毒多为一过性感染，无论既往细胞学结果如何，这些女性的LSIL，均不建议治疗。

若既往细胞学检查为ASCUS或LSIL，建议间隔12个月重复细胞学检查，不推荐采用HPV检测进行随访。对于第一次随访（第12个月）结果为ASC-H或HSIL的女性，建议阴道镜检查。对于第24个月的结果仍然是ASCUS或者更严重者，也推荐进行阴道镜检查。连续2次细胞学检查结果为阴性，可转为常规筛查。

若这些年轻女性既往细胞学检查为ASC-H或HSIL者，只要阴道镜检查满意且颈管评估为阴性，建议每隔6个月采用阴道镜及细胞学检查观察，为期24个月。如果随访中确认阴道镜下高级别病变，或细胞学HSIL持续1年，建议子宫颈活检。如果细胞学HSIL持续1年，而又未能确诊组织学HSIL，建议诊断性切除。如果随访中组织学确诊HSIL，处理应遵循年轻女性的HSIL处理指南。当阴道镜检查不满意，或子宫颈取样确诊HSIL或者未分级SIL，建议诊断性切除。

1.4.2    妊娠期女性LSIL处理    妊娠期间，高雌激素状态使子宫颈柱状上皮外移，转化区的基底细胞出现不典型增生等改变，细胞学检查易误诊，增加阴道镜检查机会。而妊娠期子宫颈充血，体积增大，阴道镜下醋白上皮和点状血管较非孕期增加，且高雌激素状态使得子宫颈上皮增厚，易被高估病变性质，阴道镜检查难度增加，必须由经验丰富的阴道镜医师完成。目前关于妊娠期性激素水平改变是否加速子宫颈病变进展，仍有争议。普遍认为妊娠状态并不促进子宫颈病变进展，子宫颈病变亦不影响妊娠结局。Schuster等研究了63例妊娠期SIL女性，发现分娩方式（阴道分娩vs.剖宫产）并不影响产后SIL病变消退（P=0.553）、持续存在（P=0.405）及进展（P=0.553）。Mailath-Pokorny 等对比51例孕妇及非孕妇群体同期CIN病变自然消退情况，发现孕妇组的CIN自然消退率显著高于非孕妇组（56.9% vs. 31.4%，P=0.010），而病变持续率显著低于非孕妇组（39.2% vs. 58.8%，P=0.048），无进展为癌病例。

目前对于组织学诊断为LSIL的妊娠女性，经满意的阴道镜检查排除子宫颈浸润癌后，不建议给予任何治疗。因子宫颈管搔刮会增加颈管损伤、出血、胎膜早破和早产风险，妊娠期应禁用。产后6周随诊，若无SIL，转为常规筛查，若发现异常，按相关异常进行处理。

1.4.3    持续性LSIL处理    若随访过程发现，LSIL持续2年以上，需考虑持续性LSIL，继续随访或治疗均可。其治疗方法可选择宫颈锥切术或消融治疗，但消融治疗仅适合子宫颈外露部完全可见转化区（即Ⅰ型转化区）。子宫颈锥切方法首选子宫颈环形电切除术（LEEP），相对于冷刀锥切，LEEP更加简便、出血少、恢复快、术后子宫颈外观变化较小及对以后妊娠影响较少。但是对于阴道镜检查不满意的LSIL，如反复细胞学HSIL，或LEEP术后仍细胞学HSIL等，不能排除子宫颈管深部有病变者，可选择宫腔镜下子宫颈锥形切除术，镜下可明确子宫颈管病变的范围，并能够发现和切除子宫颈深部、内口及宫腔病变，精确切除病灶，可减少颈管深部SIL和浸润癌的漏诊。

1.4.4    反复性LSIL处理    尽管LSIL大多数可自然消退，但临床上LSIL消退后再反复出现并不少见，但目前尚未有复发性LSIL的诊断标准，故笔者将其归为反复性LSIL来阐述。主要有以下两种情况：（1）既往细胞学和（或）HPV阳性者一度转阴，随访过程中再次阳性，并经活检组织学证实LSIL。（2）既往细胞学和（或）HPV阳性，随诊时虽细胞学和HPV未转阴，但阴道镜检查活检组织学一度转阴后再复现。前一种情况多为HPV再次感染引起，可能多见于年轻女性，可按上文常规处理。但第二种情况可能为HPV持续感染引起，应按持续性LSIL处理，更为稳妥。

由于LSIL并不属于子宫颈癌前病变的范畴，进展为癌的风险低，目前针对反复LSIL的研究罕见。临床处理时应综合评估患者年龄、生育要求、个人意愿等，制定更为个体化的方案。

2随访

对于初诊后未予治疗的LSIL患者，随访目的是为了及时发现病情进展者及HSIL漏诊者。目前常见的随访方法包括细胞学、HPV检测以及阴道镜检查，可单独或联合采用，而间隔从6～12个月不等，具体间隔和方法可根据前述不同类别的情况个体化推荐。连续2次检查均阴性，转为常规检查，任何一项检查异常，行阴道镜检查，并按照相应组织学结果进行管理。而对于LSIL治疗后的患者，随访方案尚缺乏随机对照试验进行评估，目前没有标准的随访方案推荐。然而在诊断性切除治疗后的随访中，HPV检测比细胞学敏感性更高，可能有助于更早发现持续性或复发性病变。

综上所述，LSIL看似简单，但鉴于HPV感染以及细胞学诊断的复杂性，LSIL诊断的准确率尚有待进一步的提高。我们对LSIL的生物学行为的认识仍然需要不断深化。

我国地域辽阔，社会、经济及医疗资源分布仍不平衡，细胞学、组织病理学、阴道镜医师以及临床医生仍然缺乏足够的规范化培训。因此，加强LSIL诊疗的规范化，进一步减少漏诊和误诊，避免不必要的过度治疗，尚任重道远，需要大家一起来努力。

参考文献略。 

来源:陈静，刘木彪，子宫颈低级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访,中国实用妇科与产科杂志[J],2020,36(7):601-604.