作者：李俊辰

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既往体健的27岁男子，突然出现发热，布病诊断明确后，用药期间出肝功能损伤，是停药保肝还是换二线药物并保肝治疗？

简要病史

27岁男性患者，既往体健，因发热10余天入院。10余天前，患者受凉后出现发热，发热峰值达39.5℃，于当地医院治疗后，仍发热。

入院查体：T：37.5℃，P：82次/分，R：22次/分，BP：126/62 mmHg ，神志清，精神可，皮肤黏膜未触及肿大淋巴结，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，心音有力，各瓣膜未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，四肢活动可，肌力、肌张力正常。

血生化：AST 42 U/L，ALT 45 U/L，ALP 83 U/L，血培养：布鲁氏菌，布氏杆菌抗体：1:200，其他未见明显异常。追问患者病史，一周前曾放牧羊群，布鲁氏菌病诊断明确。

遂给予利福平、多西环素抗布鲁氏菌治疗，治疗期间出现恶心、纳差等不适，给予复查肝功提示：AST 529 U/L­，ALT 391 U/L­，ALP 114 U/L，转氨酶的升高提示肝功能损伤。结合患者病史，入院时肝功正常，抗布鲁氏菌治疗后出现肝功能损伤，显然是该药物引起的药物性肝损伤，此时需要立即停药，并给予多种、足量保肝药物治疗。

但关于是否加用其他抗布鲁氏菌治疗药物，大家产生了分歧：一方认为患者目前肝功能损伤严重，待肝功能恢复后再治疗布鲁氏菌；另一方认为，停用利福平且需要改用对肝损伤程度较轻的二线抗布鲁氏菌药物，否则患者原发病得不到治疗，患者得不到受益。那么接下来究竟该何去何从呢？

首先，明确什么是布病？

布鲁氏菌病，简称布病，也称"波状热"，是布鲁杆菌感染引起的一种传染病，属自然疫源性疾病，感染人以及牛、羊、猪、犬等动物。临床上主要表现为病情轻重不一的发热、多汗、关节痛和肝、脾、淋巴结肿大等。

布病是世界上最常见的细菌性人畜共患病，每年新增病例超50万例，在一些国家的流行率超过每10万人口10例。布鲁氏菌是一种革兰阴性需氧球菌，可通过皮肤擦伤、摄入受污染的肉类以及吸入或粘膜暴露而传播给人类。

布鲁氏菌病可表现为4种不同的形式，即急性、亚急性、慢性和复发性。根据受累部位和感染阶段的不同，症状会有所不同。布鲁氏菌病的潜伏期通常为2-3周，临床上可表现为发热、大量盗汗、失眠、体重减轻、多关节痛、全身肌痛和头痛等；热型以弛张热最多；多汗常见于深夜或凌晨，当体温急剧下降时出现大汗淋漓，且常伴有特殊气味；肌肉疼痛多见于两侧大腿和臀部，可有痉挛性疼痛。体检常非特异性，部分患者可出现肝脾肿大。

布病的诊断和治疗

结合患者的流行病学资料、临床表现和辅助检查，即可作出诊断，但由于该病临床表现的非特异性、病原体培养的阳性率低，因此血清学检查在诊断中意义日益重要。

Akhvlediani T等研究表明，布病治疗中复发和治疗失败的发生率为10%-20%，因此把握布病的治疗原则即早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，以防止复发和慢性化。治疗过程主要检测血常规、肝肾功能等。表1详细说明了各种治疗方案。

表1 治疗布鲁菌病推荐抗菌药物及方案

注：多西环素：100mg, 每天二次，口服；庆大霉素：5mg/kg，每天一次，肌内注射；链霉素：1g, 每天一次，肌内注射；利福平：10mg/kg，最高900 mg，每天一次，口服；复方新诺明：160/800 mg，每天二次，口服；环丙沙星：750 mg，每天二次，口服；头孢曲松：2g，每12h静脉注射；妥布霉素：1~1.5 mg/kg，每8h肌内注射

本例患者该如何继续治疗？

本例患者选用的“利福平+多西环素”为指南推荐的一线治疗方案，那么患者肝功能损伤究竟是哪种药物引起的呢？

首先来看利福平，利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，其中肝毒性为主要不良反应。在治疗的最初数周内，少数患者会出现AST及ALT升高，肝大和黄疸，大多为无症状的AST及ALT一过性升高，在治疗过程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。中华医学会结核病学分会研究表明，利福平、异烟肼等发生药物性肝损伤的概率较高，且利福平与其他肝毒性药物同时服用有致肝病患者黄疸并致死亡的病例发生。因此该患者肝功能损伤的出现很可能与使用利福平有关。

那么多西环素呢？多西环素属于半合成四环素类，为第二代四环素类，为广谱抗生素，常见不良反应有消化道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食管溃疡等，黄疸、转氨酶升高等肝损害在超剂量应用时可发生，严重不良反应则很少报道。该患者使用的多西环素为指南推荐常规剂量，因此肝功能损伤很大程度上与多西环素无关，继续使用对肝功能影响不大。

考虑到布鲁氏菌病治疗原则强调联合、足量，那么如何选用另一种无肝脏毒性或肝脏毒性较小的药物呢？β内酰胺类药物如头孢曲松是半合成的第三代头孢菌素类，对革兰阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用强，对布鲁菌具有良好的作用。该药在体内不经生物转化，以原形排出体外，约2/3通过肾脏，1/3通过胆道排泄，因此对肝功能损害极小。

因此，最终决定给予患者继续使用多西环素，并加用头孢曲松及保肝药物治疗，既能继续治疗布鲁菌病，又对肝功能无明显毒副作用，是目前最好的选择。1周后，患者复查肝功能，转氨酶较前明显下降，表明更改后的治疗方案是有效的。

小结

1. 布鲁氏菌病治疗过程中一定要遵守治疗原则：早期、联合、足量、足疗程用药；

2. 治疗过程中及时复查肝肾功能等生化指标，根据结果调整治疗方案；

3. 治疗过程中出现肝功能损伤，一定要多问几个为什么，分析哪些药物导致的可能性大，在不影响患者生命安全及治疗原则的前提下适当停药及换药。

参考资料：

1. 《中华传染病杂志》编辑委员会. 布鲁菌病诊疗专家共识. 中华传染病杂志[J]. 2017; 35(12): 705-710.

2. G Pappas, P Papadimitriou, N Akritidis, et al. The new global map of human brucellosis. Lancet Infect Dis[J]. 2006; 6: 91-99.

3. 中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议. 中华结核和呼吸杂志[J]. 2013; 36(10): 732-736.

4. 陈新谦, 金有豫, 汤光. 新编药物学[M]. 北京人民卫生出版社. 2018.

5. M. Kathleen Glynn, dvm, mpvm, et al. Brucellosis. JAMA[J]. 2008; 233(6): 900-908.

6. T Akhvlediani, Bautista CT, N Garuchava. Epidemiological and clinical features of brucellosis in the country of Georgia. PLoS One [J]. 2017; 12: e0170376.

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