作者：白帆 报道 马慧群 审校 西安交通大学第二附属医院

        

摘要

要点：类脂质渐进性坏死是一种罕见的肉芽肿性疾病。目前其主要特征的知识主要来源于有限的研究和病例报告，导致其特征性定义存在广泛差异，且对伴或不伴有糖尿病患者的比较存在局限性。

目的：评价伴或不伴有1型或2型糖尿病的类脂质渐进性坏死患者的流行病学特征、临床特点及疾病相关性。

设计、设置和参与者：这项多中心回顾性研究共纳入236名患者，年龄在15至84岁之间，分别于2008年1月1日至2018年7月15日期间在宾夕法尼亚大学健康系统，2000年1月1日至2018年6月15日期间在爱荷华大学医院和诊所，2000年1月1日至2018年2月15日期间在布里格姆妇女医院和马萨诸塞州综合医院就诊，被评估并诊断为类脂质渐进性坏死。

主要结局和衡量标准：患者人口统计学、临床特征、内科合并症及活检情况。

结果：236例类脂质渐进性坏死患者中，200例为女性，36例为男性；182例为白人，中位年龄为50.0岁（四分位数间距为33.0-59.0岁）。156例患者（66.1％）经活检确诊。在230例皮损位置明确的患者中，225例（97.8％）皮损位于小腿。共有138例类脂质渐进性坏死患者伴有糖尿病（58.5％; 95％CI，52.7％-65.3％）。伴有糖尿病患者的中位糖化血红蛋白为8.00％（四分位数间距为6.68％-9.50％）（为将糖化血红蛋白转换为总血红蛋白的比例，乘以0.01）。伴有糖尿病的患者明显比不伴有糖尿病的患者年轻（中位年龄分别为45.0岁和52.0岁; P=0.005），其中女性的患病率更高（138例中的112例[81.2％] vs 96例中的87例[90.6％]；P=0.046），但皮损特征在其他方面具有可比性。重要的合并症包括184例患者中95例有肥胖症（51.6％；95％CI，44.4％-58.9％），230例患者中104例有高血压（45.2％），225例患者中98例（43.6％）有血脂异常，以及229例患者中56例（24.5％）有甲状腺疾病。

结论和相关性：这项研究支持类脂质渐进性坏死与糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常以及甲状腺疾病的相关性。年轻患者及女性患者更易伴有糖尿病。然而，类脂质渐进性坏死的皮损特点在伴或不伴糖尿病的患者中具有多样性，这表明高血糖之外的危险因素可能在该疾病中起重要作用。未来的研究应该评估这些因素之间的相关性，旨在于进一步阐明类脂质渐进性坏死的潜在病理生理学特征。   类脂质渐进性坏死（Necrobiosis lipoidica，NL）是一种罕见的肉芽肿性疾病，典型特征为胫骨前境界清楚的斑块。尽管NL的临床表现被广泛报告，但其病理生理学特征并未完全阐明。发病机制假说包括微血管病变、免疫介导反应以及涉及炎症和结构异常的其他合并症[1]。鉴于其定义、临床表现及合并症已在NL患者中所描述，本次回顾性横断面研究的目的在于系统评估上述因素在大样本的伴或不伴有1型或2型糖尿病的NL患者中的作用。

方法

设计、设置和参与者：患者来自于宾夕法尼亚大学医疗系统（UPHS）、爱荷华大学医院和诊所（UIHC）、布里格姆妇女医院（BWH）和马萨诸塞州总医院（MGH）的电子健康记录。应用国际疾病分类法、第九次修订代码709.3和国际疾病及健康相关问题的统计分类、第十次修订代码L92.1以及自由文本搜索“类脂质渐进性坏死”。选取2008年1月1日至2018年7月15日就诊于UPHS的患者；2000年1月1日至2018年6月15日就诊于UIHC的患者；2000年1月1日至2018年2月15日就诊于BWH和MGH的患者。病历显示由活检确诊为NL或由记录委员会认证的皮肤科医生诊断为NL的患者将被纳入。本研究由宾夕法尼亚大学、爱荷华大学以及医疗保健机构的审查委员会支持。数据鉴定免除患者同意。

数据收集：对NL患者的病历进行仔细审查。使用标准化数据采集仪提取临床特征、合并症及最接近报告时间的实验室测试值。

统计学分析：描述性统计用于总结基线特征。中位数和四分位数间距用于总结连续性变量。分类变量按比例和百分比报告。根据糖尿病诊断对患者进行分层，使用χ2检验比较分类变量，t检验比较连续性变量。所有P值均来自双侧检验，P<0.05认为具有统计学意义，用Bonferroni的方法将合并症的P值降低到P<0.005，二次变化P<0.0125。统计分析在Mac版本的Microsoft Excel中执行，版本16.16.1（微软公司）。

结果

患者及皮损特点：初次检索在UPHS中获得285例患者，UIHC中获得146例患者，BWH和MGH中获得487例患者。最终在病历审查后纳入99例（34.7%）来自UPHS，55例（37.7%）来自UIHC，82例（16.8%）来自BWH和MGH的患者。共156例患者（66.1%）至少1次活检疑似NL，而80例患者（33.9%）仅在临床基础上诊断为NL（表1）。230例患者的皮损有特定位置，225例患者（97.8%）皮损位于小腿（表2）。30例患者出现溃疡（12.7%；95%CI，8.5%-17.0%）。188例患者中有48例患者报告疼痛（25.5%；95%CI，19.3%-31.8%），183例患者中有49例患者报告瘙痒（26.8%；95%CI，20.4%-33.2%）。患者年龄范围在15岁至84岁之间（图），中位年龄为50岁。患者人口统计学及皮损特点在表1和表2中作了进一步概述。

相关的合并症：138例NL患者伴有糖尿病（58.5%；95%CI，52.7%-65.3%）（表1）。在伴有糖尿病的NL患者中，大多数（138例中的78例[56.5%]）为2型糖尿病。115例中34例伴有糖尿病的患者（29.6%）有糖尿病神经病变的记录，118例中16例（13.6%）有糖尿病视网膜病变，110例中有9例（8.2%）有糖尿病肾病。伴有糖尿病的患者中位糖化血红蛋白（HbA1c）为8.00%（四分位数间距：6.68%-9.50%）（为将糖化血红蛋白转换为总血红蛋白的比例，乘以0.01）（表1）。104例中52例伴有糖尿病的患者（50.0%）的糖化血红蛋白值显示疾病控制不良。（HbA1c≥8.00%）。但本研究中有96例患者（40.7%；95%CI，34.7%-47.3%）不伴有糖尿病。这些患者的中位糖化血红蛋白为5.60%（四分位数间距：5.30%-5.80%）。伴有糖尿病的患者年龄要显著小于比不伴有糖尿病的患者（中位年龄：45.0岁vs 52.0岁；P=0.005），其中女性的患病率更高（138例中112例[81.2%] vs 96例中的87例[90.6%]；P=0.046）。  其他重要合并症包括高血压（230例中104例[45.2%；95%CI，38.8%-51.6%]）、血脂异常（225例中98例[43.6%; 95%CI, 37.1%-50.0%]）以及甲状腺疾病（229例中56例[24.5%；95%CI，18.9%-30.0%](表1)。184例患者记录了体重指数，包括95例肥胖患者（51.6%；95%CI，44.4%-58.9%）（体重指数≥30[计算值以体重公斤数除以身高米数平方]），其中的32例（17.4%；95%CI，11.9%-22.9%）为病态肥胖（体重指数≥40）。在伴或不伴有糖尿病的患者之间也观察到了相似的肥胖率及肥胖程度（113例中59例[52.2%；95%CI，43.0%-61.4%] vs 71例中36例[50.7%；95%CI，39.1%-62.3%）。95例（40.3%）患者出现萎缩，41例（17.4%）患者出现毛细血管扩张。

敏感性分析：临床诊断为NL而无活检的患者比活检确诊为NL的患者更可能患有糖尿病（78例中的56例[71.8%] vs 156例中的82例[52.6%]；P=0.005），且更可能是男性（80例中19例（23.8%）vs 156例中17例[10.9%]；P=0.009），报告疼痛的可能性较小（61例中的9例[14.8%] vs 127例中的39例[30.7%];P=0.02）（附录中的表1和表2）。除此之外，人口统计学、合并症和临床特征在临床诊断的NL患者和经活检确诊的NL患者之间也有相似之处。各中心间的比较显示患者特征无显著差异，但活检率和皮损特点具有差异（附录中的表3和4）。

讨论

这项研究提供了236例NL患者的临床数据，并在文献的基础上做出最全面的回顾性分析，支持先前文献的观点，并且强调了其他的观点。类脂质渐进性坏死女性和男性的患病比例大约5:1，较先前文献报告3:1的比例高[2-4]。几乎所有的病例（97.8%）均累及小腿，这与1966年的一项研究结果相一致，该研究显示171例NL患者除2例外，其余均有腿部累及[2]。这些数据强调了类NL皮损但无腿部累及的患者应当高度怀疑其他诊断的重要性。12.7%的患者出现溃疡，在先前研究所报告的7%-35%溃疡率的范围之内，但偏低。虽然典型的NL皮损无症状，但我们发现将近一半的患者伴有疼痛（25.5%）、瘙痒（26.8%）或两者兼有（6.8%）。 我们的研究显示58.5%的NL患者伴有糖尿病，这个比例在先前报告的11%-65%的范围内，但偏高[2,3,9,10]。在伴有糖尿病的NL患者中，大多数（56.5%）为2型糖尿病。这一发现可能比之前报告的比例更高。2016年德国的一项研究报告NL患者伴有1型糖尿病的比例更高（59.9%）。这一发现可能部分显示，与欧洲地区相比，北美地区糖耐量受损的患病率较高（54% vs 36%）[11]，也强调了NL患者可以合并任何类型的糖尿病的重要性。在这项研究中，有一半的糖尿病患者报告了控制不良的糖化血红蛋（HbA1c≥8.00%）。然而，本研究中40.7%的患者不伴有糖尿病；这些患者的中位HbA1c为 5.60%（四分位数间距：5.30%-5.80%），表明除高血糖以外的其他因素可能在本病的发病机制中起到重要作用。尽管通常认为NL皮损是黄橙色、萎缩或毛细血管扩张性的斑块，我们的发现显示有一系列潜在的临床表现。外观上的变化可能与疾病所处的不同的发展阶段相一致。人们普遍认为NL皮损初始为丘疹和结节，逐渐融合成斑块并随着时间的推移从黄橙色变为褐色。萎缩和毛细血管扩张是最常见的继发改变，占40.3%和17.4%。甲状腺疾病见于24.5%的患者，先前报告的比例为13%-15%[3,4]。在先前的文献中，NL与甲状腺疾病的相关性似乎超过了糖尿病与甲状腺疾病的相关性。2017年的一项研究发现在1型糖尿病伴有NL的患者中甲状腺抗体的检出率高于1型糖尿病不伴有NL的患者（24.8% vs 17.5%；P=0.004）[12]。我们的研究也显示伴有高血压（45.2%）和血脂异常的比例（43.6%）高于先前研究所报告比例。之前的研究认为9.2%的患者伴高血压，2.3%的患者伴血脂异常[5]。NL伴或不伴有肥胖的发病率与NL伴或不伴有糖尿病的发病率相似（52.2% vs 50.7%），这支持血糖以外的代谢因素可能在NL的病理生理起作用的观点。这些因素相互关联，并非独立的危险因素。 一些研究表明NL与糖尿病的微血管并发症有关[13]。在我们的研究中，29.6%的患者存在糖尿病神经病变，与普通人群8%-50%的糖尿病神经病变发病率一致[14-16]。糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发病率差别较大，这与糖尿病的病程和病情控制有关[17]。但在本研究中，8.2%伴有糖尿病肾病的NL患者和13.6%伴有糖尿病视网膜病变的NL患者的比例普遍低于先前文献的报道。考虑到研究中许多患者在院外拥有初级保健医师或内分泌学专家，低水平的微血管并发症可能由于缺乏详细的糖尿病相关记录。

局限性：本研究的结果必须在其设计背景下进行解释。UPHS、UIHC、BWH和MGH是医学中心，这可能影响结果的普遍适用性。尽管使用标准化数据收集工具将变异性降至最低，但因为数据是从医生记录中收集，因此可能产生不一致的报告。NL患者的临床特征在初次就诊于这些医学中心时被记录。因此，与他们最初向初级保健医生、内分泌专家或皮肤科医生所做的陈述相比，疾病的表现可能有所不同。

结论

这项研究表明，超过一半的NL患者伴有糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常和甲状腺疾病，这个比例较先前研究所报告的高。伴或不伴有糖尿病的患者有许多共同的合并症和临床特征，提示高血糖以外的危险因素可能在NL中起重要作用。未来的研究应该评估这些因素间的联系，旨在进一步阐明NL潜在的病理生理学特征。

                       

来源：医学参考报皮肤病与性病学频道    

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