作者：郭斌，杨林峰，曹维金，山东省济南市妇幼保健院放射科；郭凌飞，山东大学附属山东省医学影像学研究所

甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA），又称甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria），是一种先天性有机酸代谢异常性疾病，属于多因素常染色体隐性遗传，该病常会造成全身多系统的损伤，尤其是中枢神经系统的损伤。随着我国全面二孩政策的实施，国内陆续发现了不少MMA患者，该疾病虽然发病率低，但其死亡率、致残率很高，常在新生儿期或婴幼儿期发病，如果早期不能及时进行诊断及治疗，将给患者、家庭及社会带来沉重的经济及精神负担。本文主要就MMA的病因、发病机制，尤其是中枢神经影像学诊断方法等方面进行综述，为早期诊断、早期干预及改善预后提供依据。

1.MMA病因及发病机制

MMA是先天性有机酸代谢异常中最常见的类型，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA-mutase，MCM）缺陷或腺苷钴胺素代谢异常，导致甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A转换受阻，使血液中甲基丙二酸及其相关有机酸增高，导致甲基丙二酸、甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酰肉碱、丙酸、甲基枸橼酸、β-羟丁酸等中间代谢产物在生物体内异常蓄积，引起线粒体功能障碍，从而造成以中枢神经系统损伤为主的全身多系统损害性疾病。

中枢神经系统损伤以脑损伤最为明显，主要表现为脑发育、脑结构、脑网络及脑功能损伤等方面。正常情况下，甲基丙二酰辅酶A在MCM及腺苷钴胺素的作用下生成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环。MMA的病因已基本明确，根据酶缺陷的类型可分为甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl CoA mutase，MCM）缺陷及辅酶钴胺素代谢障碍两大类，即突变型（mut型）和钴胺素型。mut型是由于MCM基因突变，使变构酶活性改变而致病。钴胺素型则是由于钴胺素（变构酶辅酶）的合成、激活或转运环节中存在先天性缺陷，使MCM的有效辅酶-脱氧腺苷钴胺素合成障碍，影响MCM的功能而发病。后者又可细分为6个亚型（cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH）。

mut、cblA、cblB、cblH缺陷型仅表现为甲基丙二酸血症，故称为单纯型MMA；cblC、cblD、cblF缺陷型常合并同型半胱氨酸血症，故称为MMA合并同型半胱氨酸血症。MMA合并同型半胱氨酸血症是国内MMA患者的主要生化类型，国内发现的MMA患者中有60%～80%合并同型半胱氨酸血症，以cblC型最常见。

依据MMA患者的发病年龄不同，分为早发型MMA和晚发型MMA，以早发型多见。不同类型的MMA患者出现症状的年龄不同。早发型MMA患儿大多数于1岁以内发病，病情发展迅速，死亡率及致残率极高，预后极差；80%的早发型MMA患儿（变构酶活性完全缺乏者）于出生后1周内发病，90%在1个月内出现临床症状；而腺苷钴胺素缺陷或变构酶活性部分丧失的患者大多数在1个月后出现临床症状。

晚发型MMA患者大多数于1～3岁以后发病，病情隐匿，预后好。本病的临床表现多种多样，缺乏特异性，与该疾病的类型及酶缺陷的程度有关，主要表现为喂养困难、智力低下、精神运动发育迟缓、共济失调、肌张力异常、抽搐、癫痫和嗜睡。

2.MMA中枢神经影像学诊断方法

2.1检查方法

目前，超声因具有无电离辐射、费用较低等特点，并可以对脑发育、脑损伤程度及神经发育预后方面进行评估，已成为临床上新生儿或婴幼儿脑部检查常用的筛查手段，但其受影像技术的限制，检查范围具有一定局限性，仅对囟门下区域脑组织显示清晰，对其周边脑组织的发育及损伤程度的评估明显低于MRI检查，并且当前囟门完全闭合后无法进行该检查。

CT的密度分辨力较高，可以清晰显示脑内的结构，但新生儿脑部含水量较多，灰、白质对比度不明显，与脑水肿引起的低密度难以鉴别，然而CT又具有电离辐射，从而大大限制了CT在评估脑发育及脑损伤方面的应用。SPECT和PET具有较高的敏感度，可以对脑功能及代谢方面进行评估，然而这两种检查需要应用放射性药物，对新生儿或婴幼儿身体会造成伤害，限制了其应用。MRI因具有无辐射、组织对比度及空间分辨率高等特点，已成为新生儿或婴幼儿脑部首选的影像学检查方法。

MMA患者脑部常规MRI检查序列包括T1WI、T2WI、T2-FLAIRDWI。T1WI主要用于观察神经纤维的髓鞘形成，表现为高信号。T2WI主要用于观察神经纤维的髓鞘成熟，表现为低信号。6个月之前主要观察T1WI图像，6个月之后主要观察T2WI图像。因此，MRI检查可以观察正常髓鞘化的形成过程、髓鞘化的发育迟缓或发育不良，对脑发育进行评价。

随着MRI影像技术的迅速发展，逐步出现了一些功能MRI新技术，包括磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、高分辨率3D-T1WI、MR波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、神经轴突离散与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）、静息态功能连接MRI（resting-state functional connectivity MRI，rsfcMRI）。然而，目前这些新技术还未广泛应用于患者的常规MRI检查，随着以上技术的不断改进和提高，相信不久的将来也可以逐步应用到MMA影像诊断中。

2.2MMA患者中枢神经影像学表现

早发型MMA患者中枢神经影像学表现主要包括大脑和小脑脑沟不同程度的加深、皮质的萎缩、髓鞘化发育迟缓或发育不良、脑积水以及基底节区（特别是苍白球）的对称性异常信号。晚发型MMA患者中枢神经影像学表现还包括脊髓萎缩等异常改变，其病理改变以脑、脊髓多灶性脱髓鞘为主要特点。MMA患者脑部最常见的影像学表现是脑萎缩，表现为不同程度的大脑和小脑脑沟加深、皮质萎缩、脑外间隙的增宽。脑萎缩的原因其实就是大脑白质体积减少所造成的，也就是白质发育迟缓或发育不良。

脑萎缩可以直接影响新生儿或婴幼儿大脑神经系统的发育。有研究表明，MMA合并同型半胱氨酸血症患者弥漫性幕上脑白质肿胀比较常见，脑白质肿胀会造成白质的损伤并会累及到U形纤维。脑白质的MR异常信号可能与水肿和髓鞘化发育迟缓、发育不良有关。有学者认为，脑白质损伤病理生理学改变主要是以血管损伤为主，可能与甲基化功能不良、非生理性脂肪酸堆积有关。

MMA患者脑髓鞘化发育异常通常位于双侧侧脑室前、后角及体部旁白质、半卵圆中心，呈对称分布，不同于脱髓鞘性病变。它与代谢异常所造成的脑内S-腺苷甲硫氨酸缺乏有关。发育异常的髓鞘如果早期不能进行诊断并有效治疗，就会造成脑白质体积的减少，导致患儿预后较差。胼胝体薄在脑白质体积较少患儿中比较常见，是白质体积减少的一种反应。有可能是先天遗传性的或者是获得性的。双侧侧脑室旁及半卵圆中心白质旁MR异常信号和胼胝体薄可能都与髓鞘化发育不良或发育迟缓有关。

脑积水在MMA患者中也比较常见，有学者提出它的形成机制可能与脑内血管僵硬有关，从而使动脉的顺应性下降、动脉压增高，使动脉传送压无衰减，引起颅内压增高，导致脑积水。而高浓度的半胱氨酸代谢产物对血管壁产生毒性作用，则是造成血管内皮损害的主要原因。基底节区（特别是苍白球）是MMA患者最常受累的部位。形成机制可能与细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氢酶的活性程度降低有关，从而造成毒性有机酸代谢物的蓄积，导致能量需求比较高的基底节区尤其苍白球的损伤。

MMA患者急性发作期，苍白球在CT平扫图像上表现为低密度；MRI上表现为T1WI呈低信号、T2WI呈高信号、DWI序列呈高信号、ADC图上为低信号，且为对称性分布，MRS显示乳酸峰的升高和N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰的降低。代谢失代偿期，DWI上表现为异常高信号，提示梗塞可能，Trinh等学者认为，这与线粒体功能失常伴乳酸蓄积，导致细胞膜破裂有关。通过合理的药物有效治疗后，DWI上异常高信号可以逐渐消失，恢复正常，被阻扩散消退，乳酸峰降低。因此，许多学者认为DWI的异常高信号反映了部分细胞毒性水肿。而持续存在的DWI异常高信号则提示神经系统的损伤，患者预后较差。尽管基底节区信号异常（特别是苍白球）是MMA患者比较特异性的表现，但该征象的发生率并不是很高。

综上所述，随着基因技术的快速发展与创新，MMA患者越来越引起临床的高度重视，影像学检查早期发现、早期诊断显得尤为重要，尤其是MRI脑功能成像等技术可以对MMA患者脑发育及脑损伤的程度进行全面评估，并对其进行定性诊断，为临床诊断提供客观依据，有助于判断预后，提高患者生活质量。

来源：郭斌,杨林峰,曹维金,郭凌飞.甲基丙二酸血症的神经影像学研究进展[J].医学影像学杂志,2019,29(09):1575-1577.

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