CAR-T治疗难治复发B-ALL取得成功对临床医生和患者是极大的鼓舞，继而又有CAR-T治疗成人弥漫大B细胞淋巴瘤取得成功的报告，并已有多个临床试验证明CAR-T细胞可以治疗多种亚型B细胞淋巴瘤，那么CAR-T在儿童难治/复发B细胞非霍奇金淋巴瘤的中的表现如何呢？继张永红教授团队6月份在第15界恶性淋巴瘤国际会议（ICML2019）汇报了CAR-T治疗儿童难治复发伯基特淋巴瘤研究结果之后，张文群医生代表团队通过壁报展示的形式在本次2019ASH大会上展示了团队CAR-T治疗儿童难治/复发B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效观察。

研究者说

张永红教授：

儿童NHL中B细胞NHL占到大约55-60%，大约80%以上的病人经过化疗可以达到完全缓解。但是仍然有10-15%的患者因为各种原因最终不能达到缓解，成为难治复发病人。由于过去20年采用了针对不同病理类型、不同分期和不同危险因素的个体化分层治疗方案，使得化疗达到了很好的效果，如果在此基础上治疗失败，再次化疗或放疗的缓解率很低，国际多个治疗中心显示单纯化疗缓解率仅仅10%左右，加上造血干细胞移植也只有约35%的病人达到长期缓解。特别是伯基特淋巴瘤早期进展的病人，缓解率几乎为零。

CAR-T治疗的出现对这些难治复发的病人无疑是巨大的利好，新疗法使得那些过去不可能再次缓解的病人重新获得新生。疗效如此之好，也使得我们这些医务人员极度兴奋并获得巨大的成就感，是淋巴瘤治疗的新的里程碑。CAR-T治疗达到完全缓解的病人，如果是B淋巴母细胞淋巴瘤，可以选择继续做异基因造血干细胞移植。像伯基特这样的成熟B细胞淋巴瘤，可以停止任何治疗观察，理论上讲单纯CAR-T完全可以治愈。当然，这是个新的治疗方法，需要更长时间的观察和验证。

研究内容

张文群医生壁报展示

研究方法

该研究纳入了17例难治复发儿童B-NHL。所有患儿在第-5，-4和-3天接受氟达拉滨（30 μmg/m²/天）联合环磷酰胺（250 μmg/m²/天）化疗方案。第0天，所有患者均接受了CAR-T细胞的单剂量输注。CAR-T细胞剂量范围为0.5-3×10⁶/ kg。每周测量CAR-T细胞计数和细胞因子。在输注后第30天和第60天以及此后每两个月评估肿瘤反应。根据CTCAEv4对不良事件进行分级，根据Lee对细胞因子释放综合征（CRS）进行分级。

研究结果

17例接受治疗的患者中，包括13例复发/难治性伯基特淋巴瘤（BL），2例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2例B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL），年龄为4.5-18.0岁。根据St Jude’s分期，9例（52.9%）为Ⅲ期，8例（47.1%）为Ⅳ期。中枢神经系统受累3例（17.7%），骨髓受累7例（41.2%）。所有患者均为既往多次化疗失败，平均化疗疗程8.9（4-15）个。由于患者肿瘤负荷不同，靶点强弱不同，不是一个靶点就可以达到CR，故所有患者采用CD19、CD22、CD20CAR-T细胞序贯治疗。17个病人总完全缓解率为76.4%(13/17)，其中第一个CD19-CAR-T 治疗后CRR为47%（8/17），死亡1例，PR持续缓解中1例。其他7例继续接受靶向的第二个CD20/CD22-CAR-T治疗，1例在回输前放弃，两个靶点治疗后CRR为64%(11/17)。3例仍未达到CR的患者继续接受靶向的第三个CD20/CD22-CAR-T治疗，其中2例最终获得了CR，另1例未能获得CR，现在通过化疗以及口服Olaparib和Venclexta进行治疗。因此，截止2019年7月31日，经过三个靶点序贯治疗后13/17(76.4%)获得完全缓解，2例（11.7%）死亡（其中一例为经济放弃后死亡），1例（5.8%）PR（仍持续反应中），1例PD（5.8%）。

值得一提的是，在按标准入组的11例病人中，10/11（90.91%）达到完全缓解。在挽救性入组治疗的病人（包括直径大于10cm巨大瘤灶、大量胸腔积液及中枢转移）CR率为3/6(50%)，提示终末期病人进行CART治疗效果远低于按标准入组的病人。

全组病人得到随访，中位随访6.2个月（1-18个月），序贯CAR-T治疗的总反应率为94.1%（16/17），总CRR为76.4%（13/17）。第30天的毒性反应数据显示，8例患者发生轻度CRS（47.1%，I级n = 8，II级n = 0），9例患者发生严重CRS（52.9%，III级n = 8，IV级n = 1）。8例（47.1%，癫痫发作3例，震颤4例，头痛2例）患者观察到神经毒性。1例在输注CD19 CAR-T细胞后第6天发生严重的CRS和神经毒性，并因疾病进展而死亡。其他严重CRS和具有神经毒性的患者使用糖皮质激素和对症治疗（包括抗癫痫药，脱水利尿等）后完全康复。没有患者应用托珠单抗治疗。

最终研究显示，CD19 / CD20 / CD22-CAR-T治疗对儿童r / r B-NHL患者具有强大的治疗效果，此次研究的17例r/r B-NHL患者的CAR-T反应率高达94.1%，与此同时，研究团队还注意到，该项研究中序贯CAR-T带来的相关毒性反应是中等的，并且是可控的。与单疗程CAR-T输注相比，序贯CAR-T疗法可提高疗效。

专家简介

张永红 教授

主任医师，教授。首都医科大学附属北京儿童医院淋巴瘤科主任医师。高博医疗集团北京博仁医院医疗院长，血液三科主任。多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长、中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长、《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编等多家杂志及审稿人、中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长 、中国抗癌协会北京市小儿肿瘤专业委员会副主任委员、北京中慈基金儿童淋巴瘤专项办公室主任、中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员、中国抗淋巴瘤联盟委员。

擅长小儿血液病，尤其在小儿白血病和淋巴瘤方面有丰富的临床经验和较多的研究和探索。主持及参与国家级和省市级相关课题7项，先后撰写论文八十余篇，主编、参编书10余部。