作者：王小燕，刘子菁，马仁燕，Juliandri等，南京医科大学第一附属医院皮肤科，苏州市吴江区第一人民医院皮肤科

光老化( photoaging) 是由于过多的日光照射引起 皮肤特征性改变的复杂过程，主要表现为皮肤干燥、 松弛、皱纹、色素增加或脱失以及毛细血管扩张等，严 重的可能导致皮肤表面隆起、深犁沟状、革质外观，并 出现开放性粉刺、粟丘疹、光化性紫癜以及表皮和真 皮增厚［1， 2］ 。从 1960 年代 Kligman 发现日光可致皮 肤光损伤至今，关于紫外线所致皮肤光老化的基础、 临床研究成果颇丰，已有诸多文献总结综述［3－5］。本 文仅简述近年来皮肤光老化发病机制和防治研究领 域的新观点。

1 与皮肤光老化有关的日光组成

日光根据波长不同分为紫外线、可见光和红外 线。紫外线( Ultraviolet， UV) 波长在 200 ～ 400 nm 之 间，可见光( visible light， VL) 波长 400～700 nm，红外 线( infrared light， IＲ) 波长 700～10000 nm。其中紫外 线占日光的 5%，可见光占 50%，红外线占 45%［6］。 紫外线引起光老化已有很多研究［7－10］。相关机 制包括受体介导的通路 MAPK、 NF －kB/P65、 JAK/ STAT、 Nrf－2 的激活，氧自由基( reactive oxygen species， ＲOS) 使端粒缩短、线粒体损伤， DNA 损伤引起抑癌基因 P53 突变，以及炎症级联反应和免疫抑制 等［4］。 近年来的研究表明VL 和IＲ 也可引起光老化［5］。 表皮成纤维细胞实验结果显示VL 与细胞内过氧化物 的形成正相关并呈剂量依赖，当 VL 剂量分别是 65、 130 和 180 J/cm2， ＲOS 分别增加 5 倍、 9 倍和 18 倍。 而大量的 ＲOS 可引起氧化应激反应，通过 EGFＲ/ EＲK 通路产生促炎细胞因子如白介素 IL( interlerleukin) －α、 IL－1、 IL－6、 IL－8、粒系巨噬细胞－集落刺激 因子( granulocyte macrophage－colony stimulating factor， GM－CSF) ，并促进基质金属蛋白酶 MMP( Matrix metalloproteinase) －1 和 MMP－9 表达，导致炎症细胞浸润 和基质胶原蛋白降解从而引起皮肤老化［11］。另有研 究表明VL 照射对Ⅲ型及更深肤色的人群可引起即刻 的色素沉着，即使是最低剂量40 J/cm2 的照射也会产 生色素沉着且持续两周的时间不消退。随着剂量的 增加，皮肤红斑面积也会更大，黑色素会重新分布到 角质形成细胞中的棘层以上部位［12］。其他研究表明 VL 可使黑色素光致敏、产生单线态氧而损伤细胞 DNA，进一步诱导基因突变或细胞老化［13］。 IＲ 包含 IＲA( 700 ～ 1400nm) 、 IＲB( 1400 ～ 3000 nm) 和 IＲC( 3000nm～1mm) 。IＲ－A 可穿透皮肤的表 皮、真皮，到达皮下组织，而皮肤表皮温度不升高。IＲ－B、 IＲ－C 主要被表皮吸收，可升高皮肤温度［14］。急 性暴露于 IＲ 会增加表皮中肥大细胞数量和血管内皮 生长因子( vascular endothelial growth factor， VEGF) 的 表达，使 VEGF 与血小板反应素( thrombospondin TSP) －1 和 2 的比例增加，导致毛细血管扩张［15］。IＲ 暴露还会引起线粒体内ＲOS 的产生从而激活MAPK/ EＲK1 通路使 MMP－1 基因的转录和翻译增加。在温 度高于 43℃、低 pH 条件下 IＲ 辐射可激活角质形成 细胞，成纤维细胞和黑素细胞膜上各种热敏感受体， 包括瞬时受体电位辣椒素亚型 1( transient receptor potential vanilloid 1， TＲPV1) ，TＲPV1 在受刺激时打 开细胞膜通道，钙离子内流， MMP－1 表达增加，胶原 纤维降解， I 型前胶原蛋白减少，从而导致粗皱纹的形 成［6， 16］ 。另有研究表明 IＲA 辐射增加 ＲOS 表达后降 低内源性抗氧化剂酶防御系统，减少成纤维细胞中的 GADD45a 蛋白从而减弱 DNA 修复过程，促进皮肤光 老化［17］。

2 皮肤光老化的表现以及相关机制

既往文献描述皮肤光老化临床表现主要在表皮 层和真皮层，表皮层主要表现为皱纹、松弛、粗糙和色 素的增加或缺失。在大量 MMPs 如 MMP－2、 MMP－9 和 uPA、明胶酶及肝素酶活性增强的情况下可降解基 底膜致结构损伤［18］。真皮层主要表现为胶原纤维和 弹性纤维的降解，而新近研究认为皮肤脂肪层也具有 光老化表现。 人真皮白色脂肪组织( dermal white adipose tissue， dWAT) 是从皮下白色脂肪组织( subcutaneous white adipose tissue， sWAT) 中分离出来的一层以“圆 筒”形式存在的脂肪组织库［19］。dWAT 参与伤口愈 合、皮温调节等生理过程，可突出至真皮上层形成连 接皮肤表层和 sWAT 的“脂肪桥”，而这种连接使紫外 线照射到达更深的脂肪层。慢性多次或单次的 UVＲ 照射均可影响 sWAT 的代谢，且暴露部位 sWAT 中的 游离脂肪酸和甘油三酯含量显著低于非暴露区 域［20］。慢性和单次 UVＲ 暴露会显著降低主要的脂 肪生成因子如过氧化物酶增殖激活受体 γ( peroxisome proliferator－activated receptor γ， PPAＲγ) 使脂肪 生成减少，其作用至少保持稳定至急性 UVＲ 暴露后 的 72 h。而这种现象存在的机制是 UVＲ 诱导皮肤产 生炎症因子如 IL－1α、 IL－6、 IL－11 和 TNF－α 等，抑制 前体脂肪细胞转变为成熟脂肪细胞，表明炎性因子参 与皮肤外源性老化中 sWAT 的减少。慢性 UVA 暴露 可导致表皮油脂减少、变薄、皮肤 dWAT 减少及纤维 产生增多和真皮下层的乙酰透明质酸含量增加，这些 变化会导致更强的紫外线被吸收并加速皮肤老化，机 制是真皮脂肪细胞向脂肪－肌成纤维细胞转变( adipoctye－myofibroblast transition， AMT) ，而这纤维化的转变代替原本的 dWAT 体积导致空间异质性皮肤结 构的产生使皮肤结构塌陷、容积丧失，出现萎缩［21］。

3 光老化治疗进展

3．1 广谱防晒 除物理遮挡如戴帽、口罩等，目前提 倡广谱防晒，即采用广谱防晒剂或使用新型成分的防 晒产品对紫外线、可见光以及 IＲA 均进行防护［22］。 新型成分如类维生素 A 或抗 AhＲ、抗炎、抗氧 化［23， 24］，抗 MMP［25］及抗 TＲPV1［26］等，主要减少紫外 线照射引起的 MMP－2、 MMP－3、 MMP－9、 MMP－13 和 炎症因子 IL－1β、 IL－2、 IL－4、环氧化酶－2( cyclooxygenase， COX－2) 及 P53 基因的表达等发挥作用。

3．2 肉毒素－A 抗光老化作用 肉毒素－A( botulinum toxin type －A， BTX－A) 可通过抑制神经肌肉接头处乙 酰胆碱的释放导致肌肉松弛来改善动态皱纹［27］。近 年来研究发现真皮内注射 BTX－A 可改善皮肤纹理和 静态皱纹。将 BTX－A 加入成纤维细胞培养基中，可 促进 I 型胶原的合成，减少 MMP－9 的表达［28］。另一 项研究发现在 UVB 辐射诱导提早衰老的成纤维细胞 中加入 BTX－A 后可减缓细胞衰老，使衰老相关的 β－ 半乳糖苷酶( SA－β－gal) 染色阳性细胞比例明显减 少，且与 BTX－A 呈剂量依赖性。UVB 照射可使 G1 期阻滞成纤维细胞增加，而 BTX－A 通过抑制 p16、 p21 和 p53 的表达来减少 G1 期阻滞的成纤维细胞的 比例，促进 I 型、 III 型胶原分泌，并且减少 MMP1 和 MMP3 表达［29］。表明 BTX－A 可促进真皮胶原的合 成并减少其降解，发挥抗光老化作用。

3．3 注射交联透明质酸的抗皮肤光老化作用 临床 常用交联透明质酸( cross－linked hyaluronic acid， HA) 作为软组织填充剂［30］来改善面部轮廓。HA 聚合物 可与皮肤中的水结合形成黏性复合物，有助于补水、 维持皮肤弹性和保护皮肤屏障功能［31］。在年轻人皮 肤中，真皮内成纤维细胞通过跨膜整联蛋白受体附着 在胶原纤维上，当整合素与真皮细胞外基质结合触发 黏附复合物的形成后，可促使肌动蛋白骨架形成，从 而维持成纤维细胞局部粘附性和机械稳定性。而在 老化皮肤中，真皮胶原纤维经酶裂解催化，导致成纤 维细胞结构塌陷和机械张力降低，使 I 型胶原产生减 少和 MMPs 增多［32］。有研究表明在老化皮肤内注射 交联 HA 填充剂 4 周后，注射临近区域可观察到高组 织性的致密胶原纤维束，使得真皮细胞外基质机械稳 定性恢复，前 I 型和 III 型胶原蛋白增多，成纤维细胞 伸展并活化，张力作用下伸展的成纤维细胞上调 TβＲII 和 CTGF/CCN2 并通过 TGF－β 途径促进胶原 合成［33］。HA 制剂通过 CD44 受体促进基底角质形 成细胞增殖和表皮增厚改善光老化变薄皮肤［34］。

3．4 聚二氧环己酮线 聚二氧环己酮( Polydioxanone， PDO) 是一种无色、结晶、可吸收的聚合物，PDO 线已被用于美容，如微创提升颈部和面部老化轮 廓［35］。一项研究使用由多股 PDO 单丝构成的内部 空状结构的支架植入动物模型中， 1 周后，支架内可 观察到成纤维细胞生长， 4 周后，支架中央区域包含 较多的 I 型胶原纤维，周边主要包含 III 型胶原纤维。 12 周后支架内胶原纤维形成致密组织， I 型胶原纤维 显著增多，因此证实 PDO 线可支撑真皮组织并促进 成纤维细胞合成胶原［36］。另一项研究使用 PDO 支 架植入人的上唇和前额部的皱纹处，亦观察到 I 和 III 型胶原合成增加， 3 个月后皱纹明显改善且疗效持续 12 个月［37］，即证明除提拉紧致作用外 PDO 线还具有 直接抗光老化作用。亦有实验表明植入 PDO 线还可 以通过毛细血管扩张增加循环来改善皮肤纹理和脂 肪细胞变性减少脂肪体积从而改善面部轮廓［38］。

3．5 脂肪来源干细胞 脂肪来源干细胞( Adipose－ derived stem cells， ADSCs) 具有多种再生功能，可分泌 多种生长因子，如血管内皮生长因子( VEGF) 、胰岛素 样生长因子( insulin－like growth factor， IGF) 、肝细胞 生长因子( hepatocyte growth factor， HGF) 、转化生长因 子－β1( transforming growth factor－beta1， TGF－β1) 等。 在 UVB 照射诱导光老化的无毛小鼠皮下注射 ADSC 后，可观察到成纤维细胞增殖增多，胶原合成增加， MMPs 减少，且成纤维细胞凋亡减少，从而使真皮胶 原含量增加，皱纹减少，皮肤纹理改善［39］。在紫外线 照射后的人体成纤维细胞中加入 ADSCs 后可明显减 少 MMP－1 表达并增加 I 型前胶原的含量从而发挥抗 皱纹作用［40］。用脂肪干细胞上清液( Adipose－derived stem cells－conditioned medium， ADSCs－CM) 处理成纤 维细胞后可促进 I 和 III 型胶原产生，并且可促进具 有抗纤维化和调控纤维细胞凋亡作用的 HGF 产 生［41］。Chang 等［42］证明了ADSCs 分泌多种因子并通 过下调 B16 黑素瘤细胞中的酪氨酸酶和酪氨酸酶相 关蛋白 1( tyrosinase－related protein， TＲP－1) 表达而抑 制黑色素合成，从而改善皮肤色素沉着。

4 其他相关研究新进展

4．1 老化暴露组的概念 2016 年有文献提出皮肤老 化暴露组( skin ageing exposome) 这一概念，包括人从 出生到死亡接触到的可引起皮肤老化生物学及临床 表现的多种外源性和内源性因素、因素之间相互作用 以及人体对这些因素的反应，而这些因素会导致人体 皮肤出现老化的生物学变化和临床症状。这些相关 因素包括了日光( 紫外线、可见光、红外光) 、烟草、空 气污染、温度、营养、睡眠以及压力，美容产品等，其中 日光对于外源性老化的影响最为明显［43］。而空气污 染、吸烟对皮肤老化的影响和研究成为了除紫外线辐 射以外的热点。

4．2 黑素细胞可直接感知光 视网膜通过视蛋白( Opsin) 感知可见光。最新研究表明黑素细胞也可通 过视蛋白 OPN3 直接感知可见光中波长 400～415nm 的蓝光，诱导色素沉着。OPN3 诱导黑色素生成是呈 钙依赖性的，钙离子内流后进一步激活蛋白激酶 CAMKII，然后激活 CＲEB，细胞外信号调节激酶( extracellular signal－regulated kinase，EＲK) 和 p38，导致 小眼畸形相关转录因子( microphthalmia －associated transcription factor，MITF) 的磷酸化并最终导致黑色 素生成酪氨酸酶的增加和多巴色素互变异构酶 ( dopachrome tautomerase，DCT) 产生。酪氨酸酶与 DCT 形成复合物后，该复合物可在皮肤黑素细胞中持 续诱导酪氨酸酶活性，经蓝光照射后在深色皮肤中可 观察到持久过度的色素沉着，这一研究发现为预防日 光导致的色素沉着提供了新的治疗靶点［44， 45］ 。 目前关于光老化的研究颇多，仍需要进一步更深 入的基础研究，为未来预防和治疗光老化提供更多更 有效的方法。

参考文献略。

来源：王小燕，刘子菁，马仁燕，Juliandri等，皮肤光老化研究新进展[J],中国麻风皮肤病杂志，2019，35（5）：305-307.

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