作者：吴心愿，刘天一，复旦大学附属华东医院 整形外科

基底细胞癌（basal cell carcinoma, BCC）是最常见的皮肤 恶性肿瘤之一，来源于表皮基底细胞或皮肤附属器(MR Albert, 2003 年)。病灶一般仅在局部呈浸润性生长，很少一部 分发生远处转移，淋巴结、骨骼、肺和皮肤等是其常见的转 移部位[1]。发病人群中，男性多于女性，老年多于儿童。有调 查表明，与 40 岁人群相比，70 岁人群中 BCC 的发病率翻了 一番[2]。但目前年轻人群的发病率也在逐年增加，且女性发 病率的增加速度更快[3]。BCC 的发生主要原因是基因突变， 大部分是由紫外线（UV）照射引起重新编码 DNA[4-5]。频繁 UV 照射，如日光浴、职业暴露和幼年灼伤是主要的危险因 素[6]。其他病因还包括放射线、接触特殊化学物质及自身免 疫状况等。现主要针对 BCC 的发病机制、诊断方法、治疗方 法及预防等方面作一综述。

1 发病机制

1.1 Hh（Hedgehog）信号通路及交互通路 Hh 信号通路是细胞正常增殖和分化的主要调节剂。在 哺乳动物细胞中，Hh 信号通路是胚胎发育期间广泛使用的 信号转导途径之一， 但在成人体内 Hh 信号通路被激活时，会 导致 BCC 的发生（SH Yang, 2008 年）。几乎所有的 BCC 患者 均存在 Hh 信号通路的激活（L Daya- Grosjean, 2005 年）。当配 体即音猬因子（sonic hedghehog, SHH）不存在时，补丁蛋白 1 （patched homolog1, PTCH1）作为一种膜受体，主要的作用是 抑制平滑蛋白（smoothened, SMO）的活性，胞质中的融合抑制 蛋白（suppressor of fused, SuFu），将转录因子即胶质瘤相关的 致癌基因同族体（glioma- associated oncogene homoglog，Gli） 水解为无活性形式 GliR，而 GliR 进入细胞核中不能激活相 关基因的表达；当 SHH 存在时，PTCH1 与之结合，导致 SMO 受到的抑制作用减弱，SMO 活性增加，并通过与 β- 抑制蛋 白（β- arrestin）的相互作用进而抑制 SuFu 的活性，使转录因 子 Gli 转变为激活状态 GliA。GliA 进入细胞核中， 可激活 Hh 靶基因的表达，对细胞的增殖和分化具有重要作用[7]。除此之 外，RAS 信号通路抑制 SuFu 的活性、PI3K- AKT 通路抑制GSK3 的活性及 GCPR- Gs 通路活性降低等均可导致 GliA 增 多，激活相关基因的表达（Y Katoh, 2009 年）。现已证实， PTCH1 基因突变，导致 PTCH1 蛋白活性降低或缺失；激活 Hh 通路，导致基底细胞的增殖和分化不受调控，是 BCC 发 生的重要原因[7]。不仅如此，SMO 基因突变导致 SMO 蛋白活 性异常增加，也能激活 Hh 通路导致 BCC 的发生[7-8]。维莫德 吉（vismodegib，CDC- 0449）作为 SMO 的抑制剂，已被用于 BCC 的治疗并取得了良好的效果[9]。 单纯激活 Hh 信号通路可以导致 BCC，也能与 Wnt 信号 通路产生交互作用，共同促进 BCC 的发生与发展。SH Yang 等（2008 年）发现 Hh 信号通路被激活后，能够上调 Wnt 配体 表达水平，进一步激活 Wnt 信号通路。Wnt 信号通路在人胚 胎发育过程中具有重要作用。β- catenin 是 Wnt 信号通路的 关键因素，在正常情况下被糖原合酶激酶 β（GSK3β）磷酸 化，随后在蛋白酶体中被泛素化和降解。当 Wnt 配体与细胞 膜表面的 Frizzled 蛋白和 LDL- 受体相关蛋白（LRP）家族结 合后，导致 GSK3β 失活，未磷酸化的 β- catenin 从蛋白复合 物中释放出来，转移到细胞核中，与 Tcf/Lef复合体结合，导致 Wnt 靶基因的激活。Wnt 信号通路被激活和 Wnt 蛋白的过表 达除了能引起 BCC 的发生，还可导致乳腺癌、胃肠道肿瘤等 的产生[10]。 EGFR 位于细胞膜上， 具有调控细胞周期的功能。多种上 皮来源的肿瘤中存在 EFGR 基因的异常活化、扩增及过度表 达等情况。EGFR 与配体结合后，可激活 RAS- RAF- MEKERK 通路，一方面激活核转录因子 JUN，另一方面促进 GliA 的形成，协同激活目的基因的表达，共同促进 BCC 的发生发 展（H Schnidar, 2009 年）。

1.2 Notch 信号通路 Notch 信号通路对于正常表皮细胞增殖分化具有重要作 用，但在某些病理状态下，如 BCC 或银屑病等，其活性会受 到抑制（J Thelu, 2002 年）。在小鼠体内敲除 Notch1 基因，会 引起基底层细胞发生不受调控的增殖，形成类似于 BCC 的 肿瘤，因此抑制 Notch 通路可能会导致 BCC 的发生（MNicolas, 2003 年）。2017 年，Shi 等[11]通过对人体结节性 BCC 进行 qPCR、免疫印记和流式细胞学分析后发现，Notch 信号通路 在正常的毛囊细胞中为高活性，而在 BCC 中被抑制，充分表明 Notch 通路与 BCC 的强烈相关性。

1.3 TGFβ 信号通路与骨形态发生蛋白（BMP）信号通路 TGFβ、BMP 分别与相应的受体结合后可激活 smad 蛋白 家族。smad 蛋白转运至细胞核中，可促进相关基因的表达， 调控细胞的增殖与分化，参与骨形成与重建、细胞外基质的 形成及胚胎发育的过程。RUNX3 是这两种信号通路下游共 同的转录调节因子。在 BCC 肿瘤细胞中，TGFβ、smad 蛋白 与 RUNX3 均呈过度表达的状态（JH Lee, 2011 年）。

1.4 凋亡基因与抗凋亡基因 BCC 作为肿瘤性疾病，与凋亡基因 p53、Bax 和抗凋亡基 因 Bcl- 2 及 p16 等也有密切关系（C Mateoiu, 2011 年），但其 中具体机制尚不明确，有待于进一步探索。

2 诊断方法

2.1 组织活检 尽管目前检测方式多样，但组织活检仍是诊断 BCC 的 金标准。其中，刮取活检虽然具有一定的优势，如出血少、操 作时间短等，但可能会使病灶组织边界模糊不清，影响后期 的治疗；穿刺活检则不会出现上述的缺点，在诊断上更具有 优越性，临床应用更为广泛[12]。

2.2 无创性检查 近年来，人们对无创性检测手段进行了研究并取得了一 些成果。皮肤镜检查能够有效地鉴别 BCC 与皮肤炎症疾病 及其他皮肤肿瘤性疾病，尤其在鉴别伴有色素沉着的 BCC 与其他色素沉着性肿瘤方面具有独特的优势，诊断准确率在 95.0%以上[13-14]。 反射式共聚焦显微镜 （reflectance confocal microscopy, RCM)，又称为皮肤 CT，主要是利用近红外激光对人体皮肤组 织薄层进行照射、反射及成像处理，对于皮肤的浅表性肿瘤 有重要的诊断价值，具有无创性、实时定量检测及断层扫描 等优点（A Nwaneshiudu, 2012 年）。与组织病理学的垂直切片 观察方法不同的是，RCM所采用的是平行于皮肤表面的水 平成像[15]。Xiong 等[16]通过一项 Meta 分析指出，RCM对 BCC 诊断的敏感度和特异度可分别达到 91.7%和 91.3%。非典型 BCC 与恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）表现相似， RCM对鉴别这两种疾病具有一定的优势[17]。RCM联合皮肤 镜检查除了能够对 BCC 作出诊断外，还可以对 BCC 的细胞 亚型作出判断[15,18]。由于 RCM是利用从皮肤组织中反射出的 近红外激光进行成像处理，最大检测深度为 400 μm，因此该 方法对深部组织的检测价值有限（A Diaconeasa, 2011 年）。 光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT） 技术是近年来得以快速发展的无创性诊断技术，最早主要用 于眼科疾病的检查。随着技术的改进，OCT 的临床应用逐渐 延伸到皮肤疾病领域。OCT 的主要原理是：将红外线投射到 皮肤表面，因不同层次的皮肤组织具有不同的光学特性，即 不同的折射率，所以红外线穿透皮肤后，会发生不同程度的 折射，以此进行成像和实时的诊断评估。具体可分为时域 OCT（time- domain, TD- OCT）和频域 OCT（frequency- domain, FD- OCT）。前者对于判断肿瘤深度具有独特的优势，后者对 BCC 诊断的准确率更高[19-20]。OCT 联合皮肤镜检查，对 BCC的诊断准确率最高可达到 87.7%[21]。单纯使用 OCT对 BCC进 行诊断，其灵敏度和特异度也可分别达到 87.0%和 80.0%， 但 对于伴有色素沉着的皮肤肿瘤，OCT的诊断准确性则较差[22]。 其他无创性检查方法还包括拉曼光谱法（raman spectroscopy, RS）和高分辨率超声（high- resolution ultrasonography, HRUS）， 而临床应用较少。这两种方法诊断 BCC 的灵敏度分 别为 69.0%和 90.9％， 特异度分别为 85.0%和 69.6%[23-24]。

3 治疗方法

 BCC 的治疗方法多样，包括手术、药物、冷冻、激光、光动 力疗法（photodynamic therapy, PDT）等，但彻底治愈 BCC 的首 选方法还是手术切除。

3.1 手术切除 手术方法包括：标准手术和 Mohs 显微外科手术（mohs micrographic surgery, MMS）。标准手术即传统手术方法切除， 将病灶和切缘进行病理检查，决定是否进行扩大切除；MMS 于 1930 年发明，利用显微技术在术中实时观察病灶和切缘， 既能完整切除肿瘤组织，又能最大限度地保护正常组织，是 切除皮肤恶性肿瘤的首选术式，尤其适用于头面颈部皮肤肿 瘤（BAB Essers, 2006 年）。对小于 2 cm 的 BCC 来说，距病 灶边缘 3~4 mm 进行手术切除就能够完整清除肿瘤，且术后 5 年复发率为 0.7%~5.0%（Y Gollnick, 2010 年）。一项随机临 床对照研究发现，对 408 例面部原发性 BCC 患者进行手术 治疗后，传统术式术后 10 年复发率为 12.2%，而 MMS 仅为 4.4%；对于复发性 BCC，术后 10 年复发率分别为 13.5%和 3.9%[25]。因此，尽管存在 MMS 设备要求较高、费用较高及手 术时间长等不足，但其术后复发率明显低于标准手术，值得 进一步推广（H Gollnick, 2008 年）。

3.2 非手术治疗 非手术方法只适用于表浅的 BCC 患者及不能耐受手术 或发生远处转移的患者。

3.2.1 药物治疗 5%氟尿嘧啶（5- FU）软膏和 5%咪喹莫特 软膏是局部治疗 BCC 的常用药。H Gollnick 等（2008 年）对 182 例浅表性 BCC 患者使用咪喹莫特治疗， 5 年治愈率可达 到 77.9%。Williams 等[26]对标准手术和咪喹莫特治疗方法进 行随机对照研究发现，治疗后 5 年的临床成功率分别为 97.7%和 82.5%。但就美容效果来说，咪喹莫特明显优于手术 方法[27]。除此之外，咪喹莫特也可用于对痣样基底细胞癌综合 征的治疗。5- FU 是另一种治疗 BCC 的常用药。Arits 等[28]通过 随机对照研究发现，在治疗后 1 年的随访期间，5- FU 的治疗 效果与咪喹莫特相同。但 Roozeboom 等[29]于 2016 年利用同样 的方法却得出咪喹莫特的治疗效果优于 5- FU 的结论，让人 们不得不重新审视两种药物的疗效。在全身用药方面，维莫 德吉是 SMO 的抑制剂，能够降低 Hh 通路活性，进而发挥治 疗 BCC 的作用。对于多发性 BCC 合并着色性干皮病的患者， 维莫德吉也有良好的效果[30]。

3.2.2 光动力疗法 氨基乙酰丙酸和甲基酮戊酸盐均属于 光敏剂，都可用于对浅表性 BCC 患者的治疗，且两者分别 在蓝光和红光条件下均可发挥最佳效果。Wang 等[31]通过对 1 583 例 BCC 患者资料进行统计分析后发现，手术和光动力疗法（photodynamic therapy, PDT） 的治愈率分别为 98.2%和 86.4%， 但后者美容效果更胜一筹。PDT联合激光治疗不仅能 取得良好的治疗效果，还能满足患者的美容需求[32-33]。此外， PDT 作为辅助治疗手段和抑制肿瘤复发方面的作用也值得 被重视[34]。

3.2.3 放射治疗 对于晚期、侵袭性较强、不能耐受手术的 患者，可优先考虑放射治疗。放射治疗的主要目的是彻底清 除肿瘤组织，最大限度地保留健康组织。该疗法具体可分为 远距放射疗法和近距放射疗法，而选用哪种方法主要与肿瘤 大小、 侵犯深度和解剖位置有关[35]。但目前为止， 还没有对于 两种放疗方法效果比较的研究。

3.2.4 电离干燥刮除技术 电离干燥刮除（electrodessication and curettage, EDC）技术也是一种简便、 快速、 经济的治疗 BCC 的方法[36]。尤其对浅表性 BCC 患者，其治愈率可达 91.0%~ 97.0%（JO Barlow, 2006 年）。但 Blixt 等[37]对 37 例浸润性 BCC 患者进行 EDC 治疗后发现， 3 年内复发率高达 27.0%。由于 不能对病灶边界进行有效的评估，因此 EDC 治疗后的复发 率较高，由此限制了该技术在临床上的推广应用。

3.3 移植与皮瓣重建术 目前， 已有成功应用表层皮片移植治疗 EDS 患者下肢伤 口的报道[17]。与电动植皮刀和气动式植皮刀相比， 里斯植皮刀 创伤更小。由于皮肤松弛，Humby刀取皮困难， 无意间可造成 累及全层的切口。报道显示，与其他患者(10%)相比，EDS 患 者的皮肤移植物收缩程度较少(7%)[17]。 目前仅有 1 例关于使用游离皮瓣治疗 EDS 患者的文献 报道[18]，Creasy 等[18]为 1 例经典型 EDS 患者实施了应用双侧 腹壁下动脉穿支皮瓣的乳房重建手术， 认为经典型 EDS 并不 是显微外科手术的禁忌证，但仍需根据具体病例来考虑。目 前，尚无对 EDS 患者进行头颈部组织移植的报道。

3.4 预后 EDS 患者的预后主要取决于 EDSs 的亚型和严重程度。 在接受面部整形手术时，尽管许多经典型 EDSs 患者并未出 现严重的术中并发症[13-15]，但仍可能出现术后并发症，如伤口 裂开或瘢痕外观欠佳。血管型 EDS 患者术中及术后并发症 发生率均较高[17-19]， 且预后不良， 应选择非手术治疗。

4 预防

BCC 的发生是自身条件与环境因素，特别是紫外线共同 作用的结果。避免紫外线的照射是预防 BCC 发生的最重要 措施（MSitum, 2008 年）；而且，避免与砷等化学物质的接触， 以及对放射线采取有效的防护措施，也是防止 BCC 发生的 有效手段。在药物方面，血清抗氧化剂可降低人们发生皮肤 肿瘤， 如 BCC 的风险（JC van der Pols, 2009 年）。为进一步明 确其中的关系，Muranushi 等[38]通过 Meta 分析，证明阿司匹林 等 非 甾 体 类 抗 炎 药 （nonsteroidal antiinflammatory drug， NSAID）可降低 BCC 发生的风险，对高危人群效果更好。除此 之外，早发现、早诊断、早治疗，可预防 BCC 进一步恶化，也 需要临床医师和患者的足够重视。 BCC 作为一种低度恶性的皮肤肿瘤，尽管死亡率较低， 但给患者带来了巨大的痛苦。目前来说， 一旦确诊为 BCC， 早期手术切除仍然是首选的治疗方式，而其他治疗可作为辅助 手段，以预防术后复发。临床医师应根据患者情况、肿瘤大 小、位置及类型而选择最合适的治疗方法。早期确诊并采取 合理化的治疗方案，即在确保治愈 BCC 的同时，最大限度地 维持美容效果，仍是我们共同努力的方向。

参考文献略。

来源：吴心愿，刘天一，基底细胞癌的研究进展[J],中国美容整形外科杂志2019,30（8）：504-506.

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