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根据RISE-IIP试验，使用利奥西呱治疗特发性间质性肺炎相关肺动脉高压的患者时，与不良事件的增加有关，没有显著的获益证据。

事实上，在国际范围内的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2b期临床试验中，相对于安慰剂，由于利奥西呱治疗患者死亡率，严重不良事件发生率均较高，导致试验提前终止。研究人员在“柳叶刀呼吸医学”杂志上写道。

研究方法与结果

在主要研究期间，利奥西呱组（73名患者中的65名）和安慰剂组（74名患者中的64名）中的大多数患者都经历了不良事件。最常见的不良事件包括外周性水肿（利奥西呱组vs安慰剂组, 22％vs 9％）和腹泻（15％vs 9％）。值得注意的是利奥西呱组严重不良事件比安慰剂组更常见（37％vs 23％），其中，间质性肺病恶化（8％vs7％）和肺炎（5％vs 1％） 。相对于在安慰剂组，因不良事件而使研究终止的情况，在利奥西呱组更常见（15％vs4％）。

在长期开放标签延长试验中， 26周后，所有患者均服用利奥西呱，从安慰剂转向服用利奥西呱的患者中，促使研究终止的不良事件更加频繁的发生（11％vs 3％）。

在主要研究期间，共有11名患者死亡，其中3名发生在安慰剂组，8名发生在利奥西呱组。在长期延长试验中，9名接受过利奥西呱治疗的患者死亡，其中，延长试验之前安慰剂组的8名患者，利奥西呱组的1名患者。

在疗效方面，研究人员观察到，与安慰剂相比，在26周时，利奥西呱治疗组的6分钟步行距离无改善。

这项研究在中位数157天后结束，研究纳入18~80岁特发性间质性肺炎患者，FVC≥45％，6分钟步行距离为150m~450m。 WHO功能分级II~IV级并有毛细血管前性肺动脉高压，收缩压≥95 mmHg且无低血压迹象。利奥西呱组的患者进行了为期10周的剂量调整，期间根据临床症状和检测结果，以0.5 mg的增量，给药剂量由0.5mg至2.5mg增加，每日3次。接着进行持续16周的维持治疗阶段。

评论

在随后的评论中，威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院Keith C. Meyer医学博士指出，即使考虑研究的一些局限性，利奥西呱缺乏疗效和不利的风险-收益特征可能并不令人惊讶。

“尽管招募了不同特发性间质性肺炎的受试者，并且可能未排除大量合并肺纤维化和肺气肿以及广泛性肺气肿的患者，也许是这次调查研究的致命弱点，但我怀疑在没有合并肺纤维化和肺气肿的特发性肺纤维化的患者中，也不会显示出治疗收益。“Meyer 写道。

“考虑到血管活性药物已批准用于治疗肺动脉高压，临床试验已评估了对纤维化间质性肺病合并肺动脉高压作用，可以建议，如果临床医生尝试用血管活性药物治疗这样的患者时，“首先不要伤害”应该出现在脑海中。 

医脉通编译整理自：Riociguat fails to improve outcomes in idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension: RISE-IIP–Healio – Sep 12,2019.

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