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原发性免疫性血小板减少症（pITP）的特征在于，在没有其他原因或疾病的情况下孤立的血小板减少症（血小板计数<100×10⁹/L），而继发性ITP（sITP）包括与其他疾病相关的所有ITP样综合征，例如慢性淋巴组织增生性疾病。大约30％的sITP存在于淋巴瘤诊断时或在疾病期间发生。因为一些混杂事件（即化疗）可以不定地减少血小板计数，所以很难在存在淋巴组织增生性疾病的情况下诊断sITP。骨髓巨核细胞的增加、血小板减少的速度以及近期未接受细胞毒性治疗仍然是最可靠的诊断标准。正确的诊断和适当的治疗可以预防危及生命的出血并避免过度的毒性。

第一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），如romiplostim（罗米司亭）和eltrombopag（艾曲波帕），是非常有效的ITP治疗方法，甚至在sITP中也是如此。

病例一

患者，男，35岁，2007年10月被诊断为ITP并接受治疗（地塞米松、泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白[IVIg]、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环孢素），但没有任何持续缓解。患者从未出现过严重的出血症状，并且拒绝进行脾切除术。7年后（2014年10月），患者被诊断为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2015年2月，患者开始接受利妥昔单抗-苯达莫司汀化疗6个疗程并获得完全缓解，但持续存在严重的血小板减少症（血小板计数<20×10⁹/L）。 2016年9月，由于出现皮肤和黏膜出血症状和严重血小板减少症（血小板计数4×10⁹/L，患者开始使用艾曲波帕50mg/d，治疗后血小板计数增加到20×10⁹/L、临床出血症状消失。 2017年5月，患者SLL复发，除持续使用艾曲波帕治疗血小板减少症外，患者还接受了利妥昔单抗联合idelalisib治疗。血小板计数在20~60×10⁹/L之间波动，没有任何出血症状。在2019年4月的最后一次随访中，患者在SLL和sITP之间保持稳定的平衡。

病例二

患者，女，70岁，2015年11月诊断为无症状CD20+淋巴瘤。诊断后，在全血细胞减少症情况下患者出现血小板计数降低（血红蛋白74g/L，白细胞计数2.8×10⁹/L，血小板计数37×10⁹/L），伴有意义未明的IgM-k单克隆丙种球蛋白病和严重的胃肠道出血症状，患者入院接受泼尼松龙和IVIg治疗，血小板计数和症状均没有改善。3个月后，患者出现第2次胃肠道出血并接受了利妥昔单抗治疗。血小板计数未增加（30×10⁹/L），患者于2016年6月开始接受罗米司亭治疗。治疗一个月后，血小板计数增加至56×10⁹/L。随后患者继续进行罗米司亭治疗，血小板计数维持在> 50×10⁹/L水平。尽管胃肠道出血主要与血管发育不良有关，但治疗的目的是尽可能保持血小板计数，降低与血小板减少症相关的附加出血风险。

以上两个病例中，患者由于严重的血小板减少症（血小板计数<10×10⁹/L）或出血症状对常规治疗无反应而使用TPO-RA，临床症状得到了改善，患者的生活质量也得到了提升。

TPO-RA是非免疫抑制剂，可以保护免疫功能；患者可以长期用药，有助于维持血小板计数持续高于危及生命的计数水平。对于继发于淋巴瘤的ITP患者，如果ITP对标准治疗无反应，TPO-RA可能是控制症状的有利治疗选择。

在活动性淋巴组织增生性疾病患者中，难以确定伴随的血小板减少症是否为自身免疫性，应尝试ITP常规治疗（糖皮质激素、IVIg和对选定的患者进行脾切除术）以迅速控制血小板减少症；如果治疗失败或期望获得长期缓解，TPO-RA可能是获得持久反应的有效替代方案，最终可能需要进行针对恶性克隆的治疗。

TPO-RA相关研究

González-López等（2017）回顾性评估了使用艾曲波帕治疗的87例sITP患者（23例sITP患者，9/23例淋巴瘤）。总体而言，44名患者（38％）在中位时间15天后获得血小板反应（95％CI，7-28天）。与其他亚组相比，淋巴组织增生性疾病合并ITP患者血小板反应率明显更低、反应时间明显更长，但在获得反应后的反应持续时间没有显著差异。

Al-Nawakil等（2012）报道了4例危及生命的ITP病例，患者同时被诊断为B细胞非霍奇金淋巴瘤，主要应用罗米司亭进行治疗。所有患者都获得了缓解，说明罗米司亭治疗可以克服危及生命的ITP，最终推迟脾切除和/或限制严重免疫受损患者的类固醇的使用，并减少巨核细胞系化疗毒性。

Paul等（2019）招募了24名慢性淋巴细胞白血病或SLL合并血小板计数<50×10⁹/L的患者接受艾曲波帕治疗，ORR为54%（13/24，其中9名获得CR）。

结论

在活动性淋巴瘤患者中，TPO-RA治疗血小板减少症是可行的，但需要进一步的证据来更好地阐明TPO-RA在活动性淋巴瘤患者血小板减少症中的潜在用途。

只有在对标准ITP治疗无反应且血小板计数低的情况下，为了满足控制出血的需要，才能做出应用TPO-RA的决定。

医脉通编译整理自：Antonietta Ferretti, Erminia Baldacci, et al. Thrombopoietin receptor agonists to control immune thrombocytopenia in patients with active lymphoma. Br J Haematol. doi:10.1111/bjh.16114