作者：Doctorxie

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眼咽型肌营养不良症（Oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD）常于中青年后期起病，症状进行性加重。临床早期表现眼外肌及咽喉肌麻痹，后期出现头颈肌、肢体近端肌的无力及萎缩。病理表现为肌纤维存在镶边空泡改变及栅栏样核内包涵体。该病多数为常染色体显性遗传病，少数为隐性遗传所致，为14号染色体多聚腺苷酸结合蛋白核1基因(PABPNl)第l外显子GCG过度重复扩增、插入突变有关。该病易被误诊为重症肌无力、进行性延髓麻痹、Kearn-Sayre等疾病，尤其是未进行肌肉活检、基因诊断的患者。

流行病学

OPMD在西欧国家发病率1/10万至/20万，而加拿大Québec法裔则高达1/1000，我国暂无流行病学数据，近几年报道病例逐渐增加。该病由位于14q11.2-q13 的PABPN1基因突变导致。野生型PABPN1基因包含10个GCN（N代表A、T、C、G，四种核苷酸密码子所编码氨基酸均为丙氨酸）重复表位，而突变基因则在氨基末端异常扩增或者插入1-8个GCN。异常扩增序列的数量与病情严重性无关，与发病年龄负相关，且纯合基因患者的临床表型更重。

发病机制

PABPN1基因位于14q11.2染色体，包含七个外显子，其第一个外显子包含一段（GCG）6（GCA）3GCG，野生型PABPN1基因，包含10个GCN（N代表A、T、C、G，四种核苷酸密码子所编码氨基酸均为丙氨酸）重复表位，野生型的PABPN1基因表达多聚腺苷酸结合蛋白-1（PNBPN1蛋白），是一种广泛分布于全身各种组织内的核蛋白，其结构主要包括多个功能结构域：多聚丙氨酸区、卷曲螺旋区、RNA结合区、寡聚体区及核定位信号区，其C端及中段的RNA模式识别体能够特异性结合并激活多聚腺苷酸结合酶。在基因转录过程中所形成的前体mRNA 3’端多聚腺苷酸尾poly（A），只有与PABPN1蛋白结合并在PABPN1蛋白辅助前体mRNA链的多聚腺苷酸聚集，多聚核苷酸尾端能够避免mRNA被降解。在分析PABPN1基因敲除的肌原细胞，细胞所转录形成的mRNA链较短，提示PABPN-1蛋白能够控制多聚腺苷酸的长度，且肌细胞的分化及再生能力与正常对照组相比明显下降。该蛋白也参与非编码RNA及核仁小RNA的加工，除了在核苷酸形成加工方面的作用，该蛋白辅助mRNA穿过核孔进入胞浆进一步翻译。

突变基因出现原有GCN10末端重复复制或插入1-8个GCN。该重复序列扩增使得PABPN1蛋白氨基末端的丙氨酸链相应地延长1-8个，水溶性降低，在细胞核内异常折叠且易聚集，随着病程进展，大量的大分子物质逐渐积聚，形成核内包涵体，也就是眼咽型肌营养不良的特征性组织病理学标志。包涵体占据核内大部分空间被占据，干扰正常细胞核功能，引起细胞变性及凋亡。此外，正常的PABPN1蛋白能辅助mRNA的转录及出核，突变基因所表达的蛋白失去该功能，多种mRNA转录和出核受限，进一步在核内积聚，失去上述mRNA所翻译的蛋白，使得肌细胞的功能缺失。异常聚集的核内包涵体干扰多种基因的表达，包括Myf5 、Pax3/7、myoD、myogenin等多种肌肉特异蛋白或者相关前体因子，进一步引起细胞功能紊乱，导致细胞生成或者再生修复能力下降。在对（GCN）17PABPN1基因突变的肌原细胞离体研究中发现，由于RyR1表达及细胞内钙存储的减少，肌细胞的兴奋收缩偶联机制受损，且不能刺激肌小管的形成。

诊断原则

OPMD的诊断基于临床表现、家族史、病理检查、基因检测进行确诊。

诊断标准：

（1）中年发病，多在40岁以后出现症状；

（2）有OPMD遗传性家族史；

（3）首发症状多为眼睑下垂或吞咽困难，随疾病发展出现眼球运动障碍和肢带肌无力；

（4）肌酸激酶正常或轻度升高，肌电图多为肌源性改变，极少数神经源性改变；

（5）肌肉病理见肌纤维内镶边空泡和栅栏状核内包涵体；

（6）基因检测发现PABPN基因的第一外显子存在(GCN)的异常扩增。基因检测是诊断该病的金标准。

鉴别诊断

1. 重症肌无力

患者可出现眼部及咽喉肌受累，但是症状常有波动，低频重复电刺激有衰减，新斯的明试验阳性可鉴别。

2. 进行性延髓麻痹

患者常中年起病，进行性加重的咽喉肌无力，伴有口周肌肉萎缩，眼肌不受累，肌电图提示神经源性损害，病程进展较快。

3. 线粒体肌病的进行性眼外肌麻痹型

眼外肌受累常见，咽喉肌受累少见，可伴有不同程度的肢带肌无力，血清乳酸升高，肌活检Gomori三色染色见破碎红纤维及基因分析可帮助鉴别诊断。

治疗

该病临床暂无特异性药物治疗。主要改善患者上睑下垂和吞咽困难症状。上睑下垂影响患者视野，可使用矫形手术辅助治疗，包括传统的提上睑肌腱膜切除术或者上睑前额悬吊术，此外聚丙烯材料悬吊也有很好的疗效，术式上梯形悬吊更省时，且再发率低。针对吞咽功能障碍，部分病人可通过环咽肌切开术改善症状，若手术效果不佳，需早期行胃肠营养支持，能明显改善患者营养状态及生活质量。此外尚有研究使用肉毒素局部注射缓解环咽肌痉挛。

目前基础研究使用动物模型包括果蝇、秀丽隐杆线虫、小鼠的OPMD模型进行药物的I期临床试验，针对于疾病的分子治疗，包括使用胞内抗体、基因疗法和成肌细胞转移疗法。从OPMD的模型中分离出PABPN1不同表位的单抗体试剂转至细胞，这些抗体将以剂量依赖性方式阻止了PABPN1蛋白的聚集，还可以减少核内现有聚集体。基因治疗使用内源性PABPN1基因完全敲除的腺相关病毒，并通过野生型PABPN1取代，将其使用在OPMD小鼠模型上，发现实验组核内不溶性聚集物的数量大大减少了，肌纤维化减少，还原肌肉强度达到健康肌肉的水平并使肌肉转录组正常化，不仅在动物试验中，在患者离体细胞中使用相同方法，也证实联合治疗的疗效。此外尚有Ⅰ/Ⅱ期临床试验使用自体肌原细胞局部注射能够安全有效的改善患者症状，但III临床实验的结果尚未公布。

参考文献：

[1] Marilia Yuri Maeda. Oculopharyngeal muscular dystrophy or oculopharyngeal distal myopathy: case report;2018.

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