作者：张瑶，张慧杰，张淑兰，中国医科大学附属盛京医院妇产科

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或月经稀发至少4个月）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征，间隔＞4周连续2次FSH＞25U/L。POI不仅导致闭经、生育力降低、不孕，还会伴发雌激素低下症候群，包括潮热、盗汗及抑郁、焦虑等精神症状，性生活障碍、排尿困难等泌尿生殖道症状，骨质疏松及心脑血管疾病等慢性疾病，卵巢功能的提早衰退，严重影响妇女的身心健康。

近年来，我国越来越多的高龄女性进入备孕状态，POI的诊治显得日趋重要。染色体异常是POI的主要病因之一，常见为特纳综合征（TS）。TS又称先天性卵巢发育不全综合征，是临床上较常见的染色体疾病之一，是由于性染色体数目或结构异常所导致的性发育异常疾病。患者主要表现为生长迟滞和原发性闭经等。医源性因素常见为儿童期进行造血干细胞移植或有放化疗史等。化疗药物及放疗可对卵巢功能造成损伤，损伤程度与化疗药物种类、剂量以及放疗部位和剂量等因素相关。

1    临床表现、诊断及鉴别诊断

1.1    临床表现    原发性POI患者表现为原发性闭经，女性第二性征不发育或发育差等。身高发育异常矮小是TS患者最常见的临床表现。另外，躯体异常如肘外翻、面部多痣、盾状胸等也是常见体征。卵巢功能不良引起雌激素缺乏，从而导致第二性征发育不良，如乳腺发育不良等。雌激素缺乏还会导致胰岛素分泌不良、血脂异常、早发性动脉粥样硬化等心血管方面问题。

1.2    诊断    （1）年龄<40岁。（2）月经稀发或停经4个月以上。（3）间隔4周以上，至少2次血清FSH>25U/L；再结合既往史、家族史以及染色体检查等进行诊断。

1.3    鉴别诊断    POI需要与生殖道发育异常、中枢神经系统肿瘤、甲状腺疾病、Asherman综合征等疾病相鉴别。TS患者需要与生长激素缺乏症及体质性青春期发育延迟等疾病相鉴别。雌激素及染色体测定等检查可以帮助鉴别。

2    治疗

当POI发生在青春期之前时，例如TS、儿童期进行造血干细胞移植或有放化疗史等患者，其体内无内源性雌激素的产生，通过雌激素补充治疗进行青春期诱导很重要，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。激素补充治疗（HRT）是指通过补充激素来治疗激素分泌减退或者缺乏所引起的疾病的治疗方法，通过HRT，不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。

雌激素可以加速骨骼成熟，影响身高。当患者无第二性征发育时，建议从12~13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充治疗。最新研究表明，更早应用生长激素（GH），可以延长无雌激素的GH治疗时间，以改善患者的最终身高。目前起始剂量尚未确定，为了正常的乳腺和子宫发育，建议起始剂量为成人剂量的1/8~1/4，用以模拟正常青春期的发育过程，然后在2~4年内逐渐增加。对于有子宫患者，在应用雌激素2年后或者直到发生子宫内膜突破性出血后才开始应用黄体酮治疗，无子宫者单用雌激素即可。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高停止增长。青春期是一个相对缓慢的过程，HRT正是模仿这个过程。17β-雌二醇和炔雌醇被用于青春期诱导。炔雌醇是一种人工合成的经肝代谢的激素，在血清中不能被检测到。而17β-雌二醇属于天然雌激素，可在血清中测出，天然雌激素对凝血、血脂和血压等相关指标的影响比合成雌激素小，因此更建议采用17β-雌二醇促青春期发育。口服的17β-雌二醇经肝脏代谢，故需要相对较大剂量服用；而经皮的17β-雌二醇则无首过效应，较小剂量则可达到需要的血药浓度。因此，建议使用雌二醇经皮贴片或凝胶，模仿青春期激素改变，实现正常青春期发育。

不同年龄组雌激素补充疗法不同。对于12~13岁的患者，如果没有自主发育而FSH升高，应从低剂量雌激素开始进行治疗。可以经皮给予6.25μg/d的17β-雌二醇，或者口服5μg/（kg·d）或0.25mg/d的微粉化雌二醇。对于12.5~15岁的患者，应每隔6~12个月逐步增加雌二醇剂量，直至超过2~3年后达到成人剂量：17β-雌二醇经皮给药：12.5、25、37.5、50、75、100μg/d（成人剂量100~200μg/d）或者口服雌二醇：5、7.5、10、15μg/（kg·d）（成人剂量2~4mg/d）。对于14~16岁的患者，应用雌激素2年后或者发生子宫内膜突破性出血后，通常会考虑加用孕激素。孕激素通常每次给药12~14d，每给药1次会诱导1次子宫内膜的撤退性出血。给药的频率至少每2~3个月1次，避免子宫内膜过度增生。过早地加用孕激素则可能会造成子宫发育不良。可选用的孕激素包括：口服微粉化黄体酮100~200mg/d或醋酸甲羟孕酮5~10mg/d。

当患者没有自主青春期和乳房发育时，雌激素治疗应该从12岁开始。为了维持正常的月经周期、乳腺及子宫发育，至少在应用雌二醇2年后或发生子宫内膜突破性出血后再添加孕激素。对于较晚诊断的患者及不考虑终点身高的患者，雌激素起始剂量可以更大，增加更快。随着17β-雌二醇口服和透皮剂量的增加，可以实现正常乳房和阴毛的发育。用药期间应该注意乳房发育的检查，因为乳房发育过快会出现妊娠纹或乳房发育不对称。目前，口服雌激素治疗后对子宫发育的影响尚不确定。而透皮雌激素治疗对青少年代谢的影响尚不明确。口服或透皮17β-雌二醇对骨骼自然增长的短期效果类似，但尚未见长期研究。HRT的效果对于每例患者不尽相同，这与导致POI的原发因素、发病年龄等因素相关，例如既往应用过放化疗的患者，其女性生殖系统可能受到了不可逆的损伤，即使应用HRT治疗，也可能改变不了卵巢与子宫发育的状况。因此，应用HRT的患者，其第二性征和生长发育也会存在较大的个体差异。在应用HRT期间对血清17β-雌二醇的浓度进行密切动态监测，对第二性征进行严密随访，从而协助调整用药剂量，以达到HRT效应的最大化。

另外，健康的生活方式如适当运动、均衡饮食、适当补充钙剂及维生素D、避免生殖毒性物质的接触、保持心态健康等，也对POI治疗起到重要作用。

青春期诱导POI的特殊性还在于患者群的特殊性。患者处于青春期或青春前期，对于POI疾病以及HRT治疗的重要性可能不能完全理解，甚至存在一定的排斥心理。因此，医师在治疗过程中与患者的沟通和交流，以及家属对患者的关心与监督是十分重要的，这直接影响到用药的持续性以及治疗效果。POI的青春期诱导，需要患者、家属、医生密切配合，从而令疾病的个体化治疗效应最大化。此外，长期记录用药情况以及月经情况对于用药的调整有很好的辅助作用。

综上，青春期诱导应用17β-雌二醇应该从12岁开始，从小剂量使用开始，并2~3年逐渐增加剂量。对于较晚诊断的患者及不考虑终点身高的患者，可以采用雌激素加强方案。应用雌激素方式的最佳方案（口服或皮贴）证据尚不明确，但皮贴雌激素更符合生理激素变化，因此是首选。口服避孕药不应用于青春期诱导。应用雌激素至少2年或发生子宫内膜突破性出血后才可以开始应用周期性孕激素。健康的生活方式对POI治疗也起到重要作用。

POI青春期诱导，需要患者、家属、医生密切配合，从而使疾病的个体化治疗效应最大化。

参考文献略。

来源：张瑶，张慧杰，早发性卵巢功能不全青春期诱导[J].中国实用妇科与产科杂志，2018，34：（3）。

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