作者：唐瑞怡，陈蓉，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京100730

 

早发性卵巢功能不全（prematureovarian insufficiency，POI）指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或月经稀发至少4个月）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征，间隔＞4周连续2次FSH＞25U/L。以往被称为“过早绝经（prematuremenopause）”或“卵巢早衰（prematureovarian failure）”。

POI导致的卵巢功能紊乱及低雌激素状态对患者造成严重不良影响，包括潮热、盗汗等血管舒缩症状及泌尿生殖系统萎缩、骨质疏松、骨折、心血管疾病等，还会导致患者全因死亡率升高。激素补充治疗（HRT）可有效缓解低雌激素症状并降低远期风险，提高患者的生存质量。POI是一种病理状态，对健康的危害远高于自然绝经。与绝经后女性应用激素治疗进而“延长（extension）”雌激素的作用年限不同，年轻POI患者过早出现低雌激素状态，应用HRT是为了“补充（replacement）”健康女性自体分泌的雌激素。本文对POI患者的HRT治疗进行阐述，主要介绍HRT的指征、方案以及随诊等相关问题，且主要针对已经有第二性征发育、继发性闭经的POI患者的HRT。对于原发性闭经者，促发育后的治疗同继发性闭经的POI患者。

1   POI患者应积极给予HRT

1.1   POI患者更需要HRT    POI患者因雌激素水平低下，常常出现潮热、盗汗、阴道干涩、性交困难、睡眠障碍等症状，甚至有时这些症状的出现早于月经的改变。如果是手术或放化疗等医源性因素造成的POI，其雌激素呈跳崖式下降，此类患者的潮热、盗汗、情绪障碍、睡眠障碍问题常比正常年龄绝经女性更严重。POI患者的配偶年龄也相对较轻，性活动要求总体较高，因此生殖道萎缩造成的影响也更受到患者及其配偶的重视。

POI患者低雌激素相关的远期风险——心血管疾病及骨骼健康受到关注。多项研究已发现，未经治疗的POI影响预期寿命，主要与心血管疾病有关。一项大型队列研究显示，35~40岁绝经者缺血性心脏病相关的死亡风险升高50%。在骨骼健康方面，POI患者骨密度（BMD）下降，与未来骨折风险升高相关，已发现过早绝经者（＜45岁）较之正常年龄绝经者骨折风险升高1.5~3倍，POI患者骨折风险可能更高。

POI患者可能出现情绪障碍、认知功能下降、自身免疫性疾病风险升高、2型糖尿病风险升高等问题，系统性HRT对之均有改善作用。目前的证据提示，POI患者行HRT可能对心血管疾病和骨质疏松症起到一级预防的作用。然而遗憾的是，一项近期的调查显示，超过一半（52%）的年轻POI女性患者从未进行过HRT、诊断后多年才开始行HRT或在45岁前即停药。

1.2   POI患者HRT风险更低    正常年龄绝经的女性接受HRT后主要风险为乳腺癌和血栓。总体上，HRT后与乳腺癌风险关系并不明确，该风险即使有也是很小的，低于不良生活方式引起的乳腺癌风险增加。早绝经本身是乳腺癌的一项保护因素，绝经年龄每延迟1年，乳腺癌风险升高2.8%，也即POI患者本身是乳腺癌的低危人群。POI女性在女性正常绝经年龄（即50岁左右）前HRT不增加乳腺癌风险。HRT后的血栓风险主要与年龄有关，而POI患者较年轻，本身是血栓的低危人群，故行HRT时无需考虑血栓风险。

综上，POI患者更需要HRT，其获益更多且风险更小，因此，只要没有禁忌证，POI女性应积极给予HRT。在最新的北美绝经学会（The NorthAmerican Menopause Society，NAMS）指南中，甚至把POI本身作为HRT的一个指征。

2   POI患者的HRT选择

2.1   药物种类    POI女性需要HRT的时间更长，建议选用天然或接近天然的雌激素与孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。从雌激素的种类看，对于POI患者，17β-雌二醇优于炔雌醇或结合雌激素。雌激素的用药途径包括口服、经皮或经阴道途径，前两者属于系统用药，后者属于局部用药。POI患者建议系统用药，若系统用药后泌尿生殖道的局部症状仍缓解不满意，可阴道局部加用局部的雌激素制剂。有子宫的妇女应用雌激素时，必须添加孕激素以保护子宫内膜，预防子宫内膜增生或癌变。孕激素制剂包括天然黄体酮、地屈孕酮以及各种合成孕激素，从乳腺角度建议选用天然黄体酮和地屈孕酮。宫内放置曼月乐也是一种添加孕激素的方式，对于POI早期需要避孕的患者也是一种很好的选择。

对于性欲低下，尤其是双侧卵巢切除后的女性，可辅助睾酮凝胶或贴剂，但由于缺乏适用于女性的相关产品，应降低用于男性相应产品的剂量。目前相关研究资料有限，长期证据尚不足。如应用雄激素制剂，应每3~6个月随诊，且应用时限最好在2年之内。

2.2   方案选择    HRT用药方案有序贯方案和连续联合方案，两者的主要区别在于有无周期性撤退性出血。对于POI患者，由于其年龄较轻，更推荐序贯方案，以引起周期性的月经样流血，一方面对患者心理有益，同时，部分有生育需求的患者需通过赠卵的方式接受辅助生殖治疗，序贯方案更有利于移植前的子宫内膜准备；而且，POI患者仍有一定自然妊娠率，序贯方案如未发生撤退性出血，有利于早期识别妊娠。如果兼顾避孕，或者有子宫腺肌病者，可以考虑放置曼月乐的同时补充雌激素。

应当注意的是，即使给足量的系统性HRT，仍有部分患者出现泌尿生殖系统症状，此时建议阴道局部加用小剂量雌激素。局部应用雌激素可有效缓解泌尿生殖系统症状。

在骨骼保护方面，相比于绝经后骨质疏松症以双膦酸盐类药物为一线方案，POI患者应用全身性雌激素治疗更为合适。主要是考虑到双膦酸盐类半衰期较长，这类药物应用于仍有生育需求的POI妇女的安全性不明；且长期使用双膦酸盐类药物的不良反应和安全性尚未可知。

2.3   剂量    与正常年龄绝经的女性相比，POI女性需要相对更大剂量雌激素。激素治疗使用剂量推荐达到自身雌激素水平，约400 pmol/L。但是，治疗期间不推荐检测血清雌激素水平用于评估治疗的有效程度。

美国妇产科医师学会（ACOG）指南推荐的POI患者HRT的雌激素剂量是：17β-雌二醇1~2mg/d、结合雌激素0.625~1.25mg/d或经皮17β-雌二醇100μg/d。国际绝经学会（The International Menopause Society，IMS）指南中推荐用量为：17β-雌二醇2mg/d、结合雌激素1.25mg/d、经皮雌二醇75~100μg/d或炔雌醇10μg。HRT时的孕激素剂量需要根据雌激素的剂量及用药方案相应调整，微粉化黄体酮周期性（每月用药10~14d，200mg/d）或连续性用药（100mg/d），或地屈孕酮周期性（每月用药10~14d，10mg/d）或连续性用药（5mg/d）。见表1。

 

2.4   复方口服避孕药    因为诊断POI后仍有50%的患者偶发排卵，自然妊娠率约5%~15%，而复方口服避孕药（COC）可以有效地阻止排卵和妊娠。在POI的早期，有避孕需求者可以考虑短期应用COC。COC每个月服药21d，停药7d，停药期间POI患者仍处于雌激素缺乏状态，部分患者可能在停药期出现低雌激素症状。

因此，在COC停药的7d内可考虑添加雌激素治疗。

有研究对比了POI患者应用COC与系统性HRT（经皮雌激素+周期性孕激素）对心血管系统的影响，发现HRT者血压更低，对肾功能更有利，并减少了对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，故认为HRT维护心血管系统健康优于COC。HRT应用的雌激素剂量低于COC，因此认为HRT静脉血栓风险可能低于COC。此外，HRT在维持BMD以及代谢方面的益处也优于COC。目前认为，POI患者在刚刚诊断时，为兼顾避孕可短期应用COC，但不宜长期应用COC，不建议超过2年。

3   HRT随诊及用药期限

治疗期间需每年常规随诊，进行全面的健康体检，根据结果重新评估该患者HRT的禁忌证和慎用情况，并询问病史，充分沟通，了解患者用药的依从性、满意度、副反应及可能需要改变方案、剂量的需求。POI女性HRT至少应持续用至女性正常绝经年龄（即50岁左右），此时如仍有临床表现或用药指征，可继续用药，后续治疗参照正常年龄绝经女性对待。

4    结语

POI导致女性在较年轻时出现卵巢功能紊乱及低雌激素状态，对患者健康造成严重不良影响。POI患者更需要HRT，并且HRT风险更低，只要没有禁忌证，应积极推荐POI患者使用HRT以缓解症状并降低远期风险。POI患者推荐应用系统性HRT；若系统性HRT后泌尿生殖道症状缓解仍不满意者，可选择局部加用雌激素。POI患者HRT推荐序贯方案。POI女性需要相对更大剂量雌激素，孕激素剂量需要根据雌激素的剂量相应调整。有避孕需求者可以考虑短期应用复方口服避孕药，但不宜超过2年。HRT用药期间应定期检查和评估利弊，建议长期应用HRT，应至少持续用至女性正常绝经年龄（50岁左右），后续治疗参照正常年龄绝经女性对待。

 

参考文献略。

 

来源：唐瑞怡，陈蓉等，早发性卵巢功能不全激素补充治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2018，34（3）：261-265.

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