作者：高竑，杨华，向欣，贵州医科大学

虽然许多新技术可加快急性脑梗死血运重建的进程，但发生急性脑梗死到复灌注的过程常因各种因素耽搁，因此，需要在缺血脑组织血运重建前起到挽救或延缓脑组织缺血、缺氧的办法。血红蛋白氧载体（hemoglobin oxygen carrier，HBOC）具有血浆运氧作用，将氧供应到微循环，并较快送至脑组织中。其可利用血管内治疗技术进行输注，故能在短时间内保护血管再通前的缺血脑组织。

1.再灌注前脑保护的紧迫性

急性脑梗死发生后，由于脑组织局部缺血缺氧，对缺氧最为敏感的神经元细胞在极短时间内快速死亡，而位于原发梗死病灶周围，即缺血半暗带的细胞，随病变脑区低灌注的严重程度及持续时间亦不同程度迟发死亡。梗死发生后局部间质水肿、脑血管受压、血管内皮细胞水肿、白细胞黏附、微血栓聚集、脑血管受损，致使红细胞无法到达病灶部位，组织缺血缺氧又导致恶性循环对半暗带进一步损害，由此造成的迟发性神经、组织损伤往往远超过原发梗死所致的损害，最终导致更大面积的病损及更严重的神经功能缺失。

2.HBOC的药理特点

血红蛋白在红细胞中具有载氧功能，由4条多肽链构成，其亚基间的协同效应决定血红蛋白的载氧能力。血红蛋白在红细胞外仍具有运输氧的能力，符合人体生理特点，接近机体正常的代谢途径；但单独输注对机体具有较大的毒性反应，为避免不良反应，采用表面修饰、分子内交联、脂质体包裹、基因重组血红蛋白等方式合成HBOC，相对直接暴露于基质的血红蛋白修饰物，包裹的血红蛋白对机体的毒性更小。这类HBOC体积远小于正常红细胞，黏度较低，易通过普通血细胞无法通过的微小血管进行有效灌注，抑制糖酵解及乳酸产生，减少缺血性再灌注损伤。另外，HBOC具有良好的携氧释氧能力，其P50值、Bohu效应，Hill系数等都与全血相似，能够达到各组织的氧供需要求。

3.HBOC的临床应用

HOBC目前仅用于动物试验，个别报道应用在心脏手术、外伤急救等情况下，以补充血容量、维持血压、保障正常氧供及CO2的运输。由于神经介入技术的日益成熟，存在将HOBC越过闭塞血管向缺血脑组织运送氧的可能性，并且因血红蛋白体积远小于红细胞，在颅内多血管闭塞的情况下，普通红细胞无法通过闭塞小血管输送氧气，而HOBC仍有可能具有向组织运送氧的功能。

3.1保护脑组织的可行性

采用过期的人血或牛血经聚合和DNA重组技术将血红蛋白制成适用于临床的HBOC已有30余年，现阶段有多种聚合血红蛋白产品处于Ⅲ期临床试验中。其中HBOC-201已于2001年在南非获准用于临床，其为提取于牛血的聚合血红蛋白以分子内交联巩固其四聚体结构，将其大分子化，从而增加血浆半衰期，促进载氧功能，该产品无红细胞膜基质、血浆蛋白及致病物质，使纯化后的产品更加安全、有效。脑组织的供氧水平取决于脑组织的血流量及其血中氧含量，若供血减少，当脑组织得不到供氧即出现脑梗死。临床中由于脑血管病变导致脑血管血供急剧减少，受累脑组织若能在短时间得到少量血供便可延缓缺血坏死进程。

HBOC不但可以增加血液的载氧功能，且其释放氧到组织的能力比红细胞内血红蛋白更强。脑组织缺血、缺氧时，脑血管充分开放并得到有效灌注对改善预后有显著意义。通过介入技术向缺血血管输注HBOC-20l后使缺血脑组织得到灌注，HBOC-201可在加大血流量的同时降低血黏度，以提高氧供能力。HBOC的P50值（氧饱和度为50%的氧分压）决定其氧弥散力的强弱，P50值越高，其释放氧到组织的速度越快，氧的亲和力越低。HBOC-201较低的氧亲和力（HBOC-201的P50是40mmHg，细胞内血红蛋白的P50是27mmHg）使其比体内血红蛋白释放氧到组织的速度快3倍。HBOC不仅可在常温下长期保存，且无需在输入人体前交叉配型，因此，认为HOBC可安全有效地应用于急性脑梗死事件中。

3.2用于脑保护的研究

HOBC的研究产品目前主要有美国BioPure公司的Hemopure（多聚牛血红蛋白）、Sargart公司的Hemospan（聚乙二醇修饰人血红蛋白）、加拿大Hemosore公司的Hemolink（多聚人血红蛋白）等。多个利用HBOC进行动物实验及临床研究中，证实HBOC可以减少外伤或手术血液制品的用量，并可减少因缺血性休克导致的器官功能障碍及炎症反应。对颅脑外伤、中风及出血动物模型进行试验，发现采用HBOC作为血液的替代品血液进行输注后，可维持缺血组织的灌注，抵制线粒体的氧化损伤，减小缺氧对组织产生的损害。HSIA和MA在颅脑外伤动物模型中发现，HOBC可能具有保护脑血管并减少氧化应激的作用。KAKEHATA等研究表明，HBOC可改善大鼠急性缺血性脑卒中后的海马功能障碍，HBOC可能具有脑保护的潜力并可改善脑梗死相关的神经性并发症。

ZHANG等研究发现，在大脑中动脉闭塞的大鼠模型中输注HOBC可减少梗死面积、维持脑血管扩张及改善侧支灌注。在血栓事件发生的早期，由于分子量小，体循环中的HBOC可通过红细胞无法通过的梗死部位到达缺血脑区，并减轻局部缺血缺氧损伤，而且在动物实验中也证实较低剂量的HBOC（10ml/kg）可以明显减少脑缺血实验动物模型的脑梗死范围，发挥明显的脑保护作用。KAWAGUCHI等对非人灵长类动物进行试验发现，HOBC在猴子缺血后早期脑保护中仍然存在作用。因此，认为HOBC在脑保护方面有一定的基础。

3.3临床应用中尚存在的问题

HBOC存在以下的不良反应：①血管收缩。②肾毒性。③激活补体。④消化道反应。⑤免疫原性。因此，HBOC在临床应用中尚存在难以克服的问题。血管收缩的原因为无基质血红蛋白作用、氧的“自调节理论”（输注过量氧至终末微动脉导致血管反射性收缩）、血黏度影响。将HOBC输注到梗死远端，在梗死远端血管缺血时若出现血管收缩，维持血管的压力就会下降，导致血管塌陷，进一步影响脑组织供氧，脑组织CO2浓度增加，从而造成脑组织损害。

HBOC输注后产生毒性副反应与体循环高压、肺动脉高压、氧化应激等反应相关，可能与游离或未聚合血红蛋白清除NO和超氧化反应相关。在输注HOBC治疗后，大量无基质血红蛋白的寡聚体需要通过肾脏排泄，如造成肾小管堵塞可能导致急性肾小管坏死。

4.HOBC脑保护机制的探讨

虽然HBOC在Ⅲ期临床实验中出现的不良反应最终使其未能通过FDA的临床应用批准，但值得关注的是，该实验也同时验证HBOC的机体毒性呈剂量依赖性，在输液3个单位的红细胞或等效剂量HBOC（10个单位，250ml/单位）以下剂量时，其不良反应发生率并无差别。因此，采用HBOC进行局部小剂量灌注，增加局部缺血脑组织的供血供氧，理论上是安全可行的：①HBOC可向缺血脑组织供氧，以保障有氧代谢的进行，从而降低白细胞黏附、趋化和激活，减少氧自由基的生成，中断一系列恶性循环。②相比正常红细胞，HBOC的携氧和输氧能力更强，可减少缺血性红细胞缗钱串产生，预防内皮细胞损伤，同时也抑制白细胞的趋化激活。③HBOC可降低血液黏度，抑制血小板激活。④HBOC的体积小，故有可能通过普通血细胞无法通过的微小血管进行灌注，改善微循环，同时有神经介入技术的支持，可向梗死远端输注，在闭塞血管复灌注前向缺血脑组织供应、转运氧桥，以增加脑组织氧供。因此，认为HOBC应用于急性脑梗死具有可行性。

5.结语与展望

HOBC是具有较强携氧能力的红细胞代用品。对局部梗死的脑组织，在闭塞血管完全开通前，借助血管内治疗技术输注HBOC，能够供氧至脑梗死区域并较快释放氧至缺血脑组织中，及时恢复缺血部位氧供，打断病理演变进程，保护缺血半暗带区域脑组织。血红蛋白类产品是目前氧载体的研究重点，其有望应用于急性脑梗死病人，在血运重建前起到拯救缺血脑组织并延缓脑组织缺血缺氧的作用。HOBC的研究对保护缺血脑组织有极其重要的意义，是今后科研工作努力的方向。

来源：高竑,杨华,向欣.血红蛋白氧载体保护缺血脑组织的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2017(12):574-576.

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