间质性肺病合并肺癌研究进展_间质性肺病_肺癌

间质性肺病合并肺癌研究进展

2017-11-22

关键词：间质性肺病肺癌

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近年来，间质性肺病（ILD）和肺癌都呈现出了较高的发病率和病死率。越来越多的研究表明，ILD 与肺癌的发生密切相关，但具体的发病机制、治疗和预后等相关的问题仍未完全明确。本文就近年来有关间质性肺病合并肺癌（ILD-LC）的研究进展进行综述。

流行病学

ILD是一种病因未明的异质性疾病，以弥漫性肺实质炎症细胞浸润和间质纤维化为基本病理改变。据估计，1/3的肺纤维化继发于内外环境因素的影响，如基因、环境、感染、药物、射线、结缔组织疾病等，2/3为特发性肺纤维化（IPF）。肺癌无论在发展中国家还是发达国家都是所有癌症中病死率最高的恶性肿瘤。而ILD-LC 患者预后更差。

由于缺乏大样本流行病学调查，现有研究数据多来源于回顾性分析，ILD-LC的发病率在不同国家和地区存在一定的差异。

发病机制

1. 慢性炎症

持续的慢性炎症刺激会导致肺泡上皮细胞损伤、脱落、修复和再生，出现鳞状上皮不典型增生、化生、癌变。在纤维化肺中，反复发生上皮细胞损伤的部位会出现纤维母细胞迁移、增殖、分化和抗凋亡能力的增强。这些过程在肺癌的发生中有十分重要的作用。这也可以解释为什么在ILD患者的肺泡灌洗液中发现了多种肿瘤标志物的升高，如癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原、糖蛋白抗原19-9 （CA19-9）等。癌胚抗原的升高可能反映了肺泡上皮细胞的过度增生和化生。有研究证明ILD 患者中，CA19-9显著增高，特别对于IPF患者来说，CA19-9升高程度是疾病进展及预后不良的危险因素。

2. 遗传物质的改变

p53基因作为一种抑癌基因，其突变对肿瘤的发生有十分重要的作用。IPF患者中存在支气管和肺泡上皮细胞p53基因的表达上调，加快了细胞的凋亡，和IPF的预后相关。Carpagnano等研究IPF 患者外周全血和呼出气冷凝液中位于染色体8p21.3-q11.1和17q11.2-q21位点上存在抑癌基因的微卫星的改变，并和正常人群相对比发现，IPF患者的微卫星的突变率在呼出气冷凝液中为58.82%，在外周全血中为12.50%，在正常人中均未见突变。微卫星基因突变在IPF的发生中发挥了重要作用，而这些突变恰好也在肺癌中被发现。这也解释了IPF患者中肺癌发病率高的原因。miRNA 也参与了上皮间质转化的过程，特定的miRNA 如let7d的表达缺失和肺癌、肺纤维化的发展密切相关。如Kamikawaji等发现在IPF 和肺癌患者中miRNA-29a 表达下调，恢复miRNA-29a的活性能够抑制肺癌细胞的侵袭性和成纤维细胞的迁移。一共有24个基因存在miRNA-29a的靶点，如LOXL2和丝氨酸蛋白酶抑制剂家族SERPINH1。LOXL2和SERPINH1能显著促进胶原合成，在纤维化和肺癌中过量表达。miRNA-29a 表达下调会造成LOXL2 和SERPINH1过表达，促进纤维化和肺癌的发生。

3. 氧化应激

细胞中过氧化物的积累会对DNA、细胞膜、细胞质蛋白造成不可逆的损伤，而这些损伤与慢性炎症、肿瘤的发生密切相关。IPF患者的肺组织存在慢性氧化应激损伤，由活性氧造成的氧化损伤导致细胞生理功能的丧失，肺组织暴露在外界环境中，致病因素担当“二次打击”的角色，导致疾病易感性增加。参与氧化应激的因子Nrf2在IPF患者中的活化水平降低，导致机体氧化-抗氧化系统失衡，进一步放大ILD 患者的炎症反应。同时，体内的某些解毒基因如EKAP1、NRF2等都会随着Nrf2活性的降低出现表达下调，促进肿瘤的发生。

临床特征

CTD-LC多见于男性、年龄>60岁及吸烟患者，临床表现无特异性，表现为咳嗽、呼吸困难等，双肺可闻及Velcro啰音，查体可见杵状指，部分患者可出现痰中带血、声音嘶哑等。胸部CT检查是诊断CTD-LC的可靠方法。常表现为纤维化区域出现高密度结节影，可伴空泡征、分叶征、毛刺征及胸膜牵拉，局限性肺不张或胸腔积液，肿瘤多发生于双肺下叶，外周多见，可与纤维化部位重叠，也可出现在正常肺野。

CTD-LC的组织学类型以非小细胞肺癌（NSCLC）最常见。既往认为鳞癌为最常见的病理学类型，但近年来腺癌和小细胞癌有明显的增加趋势，也可出2种或2种以上的复合型肺癌。

治疗及预后

化疗是晚期肺癌的首选治疗方式。值得注意的是，许多化疗药物会引起药物相关间质性肺病（DI-ILD），也可引起特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）。特别是既往存在ILD 的患者，发生DI-ILD 的概率明显高于单纯肺癌患者[33]。DI-ILD 是一种严重的不良反应，必须立即停药。

近年来，随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的应用，NSCLC患者的生存期有了一定的提高。但也有研究表明，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂明显增加了DI-ILD的风险。

放射性治疗是无手术指征的肺癌患者重要的治疗手段之一。但有研究表明，ILD是放疗相关间质性肺炎发生的独立危险因素，因此临床医师往往会避免对ILD-LC 患者进行胸部放疗。

LD-LC患者接受手术治疗后也可出现AE-ILD。

IPF与肺癌在发病机制上的共同通路同样也为抗纤维化药物的研发提供了理论基础。最经典的例子是尼达尼布最初用于抗肿瘤治疗，但随后被证实对IPF有效。

Mercer等提出经典的抗肿瘤药物GSK2126458，这个PI3K/mTOR靶向抑制剂可能是治疗IPF的新型药物。mTOR是由TORC1和TORC2组成的复合物，在PI3K/Akt通路的上、下游信号中发挥重要作用。而这一信号通路也在IPF患者中激活，通过抑制PI3K 通路，可以减少TGF-β诱导的成纤维细胞增殖和分化。由此我们可以猜测，某些药物可能对ILD-LC患者具有“一箭双雕”的效果。