作者：石远凯，许建萍，吴昌平，张燕等
中性粒细胞减少症是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性毒性，尽管中性粒细胞减少没有临床症状，但与很多临床转归相关，包括发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）、感染、败血症等相关并发症，最终导致患者死亡风险的增加。FN还可以导致化疗药物剂量降低或周期时间延迟，使患者不能够接受足量、按计划时间的化疗，从而降低化疗效果。
《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识（2015年版）》推荐肿瘤化疗期间FN风险发生率>20%的患者，预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。rhG-CSF通过刺激肿瘤患者体内性粒细胞的增殖、分化，预防和治疗细胞毒类药物导致的中性粒细胞减少症的发生。由于rhG-CSF半衰期短，每个化疗周期需连续使用多次，给临床应用带来诸多不便。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是rhG-CSF 经聚乙二醇化修饰后的长效剂型，既往的研究已经表明每个化疗周期仅需用药1次即可有效预防中性粒细胞减少症的发生，提高了患者的依从性。
2012 年，中国第一个PEGrhG-CSF上市，注册临床研究的结果显示，与rhG-CSF 相比，二者疗效和安全性相似。为了进一步研究PEG-rhG-CSF在临床实际应用中，特别是多个化疗周期连续应用的疗效和安全性，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位，开展了一项多中心、前瞻性、开放性单臂的Ⅳ期临床试验，现将该研究结果报告如下。
一、材料与方法
1. 临床资料
本项临床研究自2013年5月至2016年2月进行，全国30家研究机构共计入组420例受试者。入选标准：1）年龄≥18岁的男性或女性；2）接受多周期化疗的肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性实体瘤患者；3）无明显血液系统疾病；4）入组前Hb≥7.5 g/dL、WBC≥3.0×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥80×109/L；5）无出血倾向；6）无明显心脏、肝、肾功能异常。主要排除标准：1）乳腺癌和淋巴瘤患者；2）难以控制的感染；3）同时正在接受其他临床试验；4）接受过造血干细胞移植或器官移植。本临床研究已经获得各参加医院伦理委员会批准，所有入组患者均已签署知情同意书。
2. 方法
研究设计
研究设计如图1所示。
试验药物和使用方法
PEG-rhG-CSF患者体质量≥45 kg者给予6 mg/次/化疗周期，体质量<45 kg者给予3 mg/次/化疗周期。给药方法及时间：化疗药物给药结束后48 h后皮下注射PEG-rhG-CSF，优先选择两侧手臂的三角肌下缘注射。
评价指标疗效和安全性评估
主要包括：1）每个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率和持续时间；2）各化疗周期的3级中性粒细胞减少症的发生率；3）中性粒细胞绝对值（ANC）的动态变化；4）每个化疗周期FN的发生率和持续时间及抗生素使用率；5）不良事件发生率。1.3 统计学分析本研究采用SAS FOR WINDOWS软件进行统计学分析。计量资料依据其是否符合或近似正态分布，描述其例数、x±s、中位数、Q1、Q3、最小值及最大值；计数资料描述其频数、比例、百分构成比或率，并计算95%置信区间。假设检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
二、结果
1. 患者基本情况
全部420 例患者中，完成2 个周期以上治疗者301例。其中未完成2个周期治疗的受试者包括：自愿终止研究57例（13.57%），失访41例（9.76%），其他原因10例（2.38%），不良事件6例（1.43%），疾病进展或复发3例（0.71%），出现符合终止研究标准的情况2例（0.48%）。使用PEG-rhG-CSF进行初级预防的患者379例，次级预防患者41例。患者基本情况见表1。
2. 有效性评价
各化疗周期
4级中性粒细胞减少症的发生率接受初级预防患者若FN风险发生率>20%，包括既往接受化疗或放疗过程中出现持续中性粒细胞减少、肿瘤累及骨髓、近期手术和（或）开放性伤口、年龄＞65岁接受足剂量化疗，首个化疗周期就应使用PEG-rhG-CSF进行初级预防。共计379例受试者，其中273例（72.03%）进入符合方案集（PPS）。第1个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率为4.76%（13/273），第2～4个化疗周期分别为1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96）。
第1个化疗周期3级中性粒细胞减少症的发生率为11.36%（31/273），第2～4 个化疗周期分别为6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96），见图2。接受次级预防入组患者经过1个周期化疗后，出现3/4级中性粒细胞减少症，并计划在后续化疗过程中使用相同的化疗方案，在后续的每个化疗周期使用PEG-rhG-CSF进行次级预防。共计41例受试者，其中28例（73.03%）进入PPS。筛选期4级中性粒细胞减少症的发生率为25.00%（7/28），3级中性粒细胞减少症的发生率为71.43%（20/28）。给予PEG-rhGCSF治疗后，4级中性粒细胞减少症第1个化疗周期下降至3.57%（1/28），后续第2～3个化疗周期分别为0（0/28）和6.67%（1/15）。3级中性粒细胞减少症的发生率第1个化疗周期下降至10.71%（3/28），后续第2～3个化疗周期分别为14.29%（4/28）和0（0/15），见图3。
以上结果表明，预防性使用PEG-rhG-CSF能够有效降低接受化疗的实体瘤患者3/4级中性粒细胞减少症的发生率，且初级预防的疗效优于次级预防，多周期使用疗效一致。
ANC的动态变化
在第1个化疗周期的0、5、7、9、11、21 d采集静脉血检查血常规。化疗前1天平均ANC为（5.40±5.05）×109/L，注射PEG-rhG-CSF 后第3天平均ANC为（8.78±12.06）×109/L，比治疗前显著增高（P<0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第5天平均ANC为（10.25±9.72）×109/L，比治疗前显著增高，达到峰值（P<0.000 1），治疗前后平均变化率高达203.25%（P<0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第7天平均ANC为（8.08±6.46）×109/L（P<0.000 1）；注射PEGrhG-CSF后第9天平均ANC为（8.47±7.37）×109/L（P<0.000 1）；第1个化疗周期第21天平均ANC为（4.98±3.02）×109/L，与第1个化疗周期第0天（前1个化疗周期的第21天）相比无显著变化（P=0.5162，图4）。其他化疗周期ANC 的变化趋势与第1 个化疗周期类似。以上结果表明，PEG-rhG-CSF具有按需动员、平稳升高中性粒细胞的特点，使ANC 维持在稳定范围内。
FN发生率
接受初级预防的受试者，第1个化疗周期FN发生率为0.73%（2/273），持续时间中1例患者为2d，1例为5d，第2～4个化疗周期FN发生率均为0。接受次级预防的受试者，在筛选期和使用PEGrhG-CSF支持后，FN发生率均为0。
抗生素使用率
该临床试验中抗生素使用率为10.48%（44/420）。
3. 安全性
本研究中315例患者发生不良事件，共计1 073例次，不良事件发生率为75.00%，3例患者发生3例次严重不良事件（serious adverse event，SAE），发生率为0.71%（3/420）。经判断，74.05%的不良事件与PEG-rhG-CSF无关，与PEG-rhG-CSF可能相关的不良事件见表2。
三、讨论
PEG-rhG-CSF药效维持时间长，每个化疗周期仅需使用1次，可减少患者反复接受注射的痛苦和不便，提高治疗依从性。为了简化治疗，方便临床使用，给药剂量不按照患者体质量计算而采用固定剂量的PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF分布在细胞外间隙，且细胞外液容量不会因体质量增加而成比例增加，因此在较高体质量甚至超重或肥胖的癌症患者化疗后单次给予6 mg 固定剂量的PEG-rhG-CSF与每日1次5 μg/kg的rhG-CSF是等效的；另一种顾虑是对于低体质量患者会影响药物的安全性，比较分析不同体质量组包括骨痛在内的不良事件发生率和严重性，结果显示是一致的，且与应用rhG-CSF的患者无区别。
自第1个化疗周期开始使用PEG-rhG-CSF，可以显著有效地预防化疗所致的3/4级中性粒细胞减少症发生率及减少的持续时间，减少患者在整个化疗周期内发生感染的风险。本研究结果与国外PEGrhG-CSF（聚乙二醇非格司亭）和本品Ⅱ期/Ⅲ期临床试验的结果类似。
在国外一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，123例结直肠癌患者在化疗中应用聚乙二醇非格司亭，FN发生率为2%。一项非小细胞肺癌的II期临床试验研究中，30例化疗患者采用聚乙二醇非格司亭，第1个化疗周期中有1例患者发生FN。
一项以Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者为研究对象，采用紫杉醇联合卡铂14 d密集化疗方案的Ⅰ期临床试验研究中，40例患者化疗后采用聚乙二醇非格司亭，只有1例患者在第4个周期发生3级FN。在一项乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的随机对照双盲试验中，试验组和对照组聚乙二醇非格司亭分别于患者化疗结束后4h和24（±2）h给药，非小细胞肺癌的患者试验组和对照组分别纳入44例，第1个化疗周期FN的发生均为0；卵巢癌的患者试验组纳入8例，对照组纳入11例，第1个周期试验组1例患者发生FN，对照组2例患者发生FN。
本研究PEG-rhG-CSF 最常见的不良反应为骨痛、关节痛、肌肉酸痛，一般持续2～3 d，能够耐受。对于中度骨痛，给予布洛芬、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药进行治疗。未发现相关的罕见不良反应，如脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重变态反应等。
本研究药品与上市前的临床试验相比未出现新的不良反应，但发生率明显低于国外同类产品的报道，国外相关研究骨痛发生率为25%～38%。其原因可能是本研究入组的较晚期患者较多，Ⅳ期患者占35.48%，疾病并发症影响了疼痛和药物相关性的客观评价。此外，也可能与患者接受化疗使用的药物有关，如紫杉类药物可引起骨痛。
综上所述，本项多中心、前瞻性、开放的临床研究显示，在上市后多瘤种、不同化疗方案应用的情况下，特别是多个化疗周期连续应用时，PEG-rhG-CSF的不良反应在可耐受范围内，每个化疗周期仅需用药1次即可达到有效预防中性粒细胞减少症的作用，为我国患者化疗时预防性使用rhG-CSF类药物提供了新的选择，同时为临床合理应用PEG-rhG-CSF提供了新的依据。
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