朱莲花、李美玲、李周娜、金哲虎，延边大学附属医院皮肤科.
瘢痕疙瘩是由于组织损伤后胶原和 细胞外基质合成和降解失衡，胶原过渡 沉积而形成的良性肿瘤，其浸润生长于 真皮和皮下组织，通常不会自行消退，具 有一定的遗传易感性，由多基因共同作 用下形成的。学者们经过长期研究，得 出关于瘢痕疙瘩发病机制有关的细胞因 子及基因，并揭示了各类基因与细胞因 子在瘢痕疙瘩发生、发展中的作用，以及 各类基因与细胞因子之间的相互作用机 制。本文对瘢痕疙瘩发病机制的最新研 究进展进行综述。
1 细胞因子
1. 1 转化生长因子( transforming growth factor-β，TGF-β)
TGF-β 是分泌型
子的致丝裂作用，是成纤维细胞的有效 趋化因子。可通过旁分泌和自分泌作用 于炎症细胞及修复细胞，产生细胞的趋 化性迁移、增生分化，以及细胞外基质合 成与分泌起重要的生物学作用。TGF-β1 主要介导细胞外基质的合成和迁移， TGF-β2 主要介导细胞的生长和增殖，增 强纤维粘连蛋白和胶原等细胞外基质蛋 白分泌的作用［1］。在 TGF-β1/Smad3 信 号传导通路中，起信号转导作用的主要 是 TβＲ-1，该通路主要包括两个
1. 2 成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF)
FGF 是一个蛋白质 家族。FGF 一方面可以促进成纤维细胞 的生长，另一方面又可以刺激胶原酶的 表达。不仅能促进成纤维细胞的有丝分 裂、中胚层细胞的生长，而且还可以刺激 血管的形成，在创伤愈合过程中发挥重 要作用。成纤维细胞生长因子包括酸性 成纤维细胞生长因子( aFGF) 和碱性成 纤维细胞生长因子( bFGF) 。抑制 I 型胶 原的 aFGF 对其体外培养的瘢痕疙瘩及 正常皮肤成纤维细胞具有促进增殖作 用，随浓度的增加，促增殖作用增强。其 对血管内皮细胞有很强的促分裂作用， 并可趋化血管内皮细胞迁移到胶原基质 中。由于 bFGF 对血管内皮细胞有很强 的促有丝分裂作用，故其可刺激血管形 成。bFGF 还可以明显下调增生性瘢痕 和瘢痕疙瘩 I 型胶原蛋白 mＲNA 的表 达，使胶原蛋白产生减少，并提高胶原酶mＲNA 水平，刺激胶原酶表达，提高其 活性［3-4］。
1. 3 血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)
VEGF 是一 种由各种正常细胞或肿瘤细胞合成和分 泌的糖蛋白。主要表达于表皮基底层及 棘层细胞、血管内皮细胞胞浆，在血管形 成、促进创伤愈合与组织修复、促进组织 再生过程中起到重要作用。VEGF 与受 体结合后可促进炎性细胞的聚集，使血 管内皮细胞的增生并且提高微血管对大 分子物质通透性的作用，从而加重炎性 反应［5］。VEGF 在正常皮肤中低表达， 而在瘢痕疙瘩浸润部位的肌成纤维细胞 中过度表达。VEGF 能刺激
1. 4 血小板源性生长因子( platelet derived growth factor，PDGF)
PDGF 是间 质结缔组织来源细胞的一种很强的有丝 分裂剂，主要由血小板的 α 颗粒释放，也
2 基因
2. 1 ＲUNT 相关转录因子 3 ( human runt-related transcription factor，ＲUNX3)
ＲUNX3 基因是新发现的一种抑癌基因， 是 ＲUNT 相关转录因子家族的重要成员之一。ＲUNX3 基因位于人
2. 2 P53 基因
P53 基因是重要的细胞 周期调节基因和凋亡基因，是抑制细胞 生长的调节因子，瘢痕疙瘩 p53 基因突 变可产生截断的或不稳定的 p53 蛋白。 由 p53 基因编码的 p53 蛋白可以调控正 常细胞凋亡和增殖，能够维持基因组的 完整性及调控细胞周期且诱导细胞分化 及凋亡。突变除外显子4 外，均位于 P53 蛋白的特异性 DNA 结合区，影响其与靶 细胞 DNA 片段的结合。而位于 DNA 结 合区外的突变，可导致 p53 蛋白空间构 象发生改变，也可影响 p53 蛋白的
2. 3 Fas 基因
Fas 基因介导的凋亡在 成纤维细胞的凋亡中发挥着重要的作 用。Fas 基因组 DNA 位于染色体 10q24 上，是全长36kb。Fas 基因是神经生长因 子( NGF) /肿瘤坏死因子( TNF) 受体家 族成员之一，Fas 介导的死亡信号传递是 介导病理性瘢痕成纤维细胞凋亡的最主 要通道之一。外显子 6， 8， 9 突变可以造 成 Fas 蛋白不表达或表达的蛋白无功 能，使成纤维细胞凋亡缺陷并大量增殖， 导致瘢痕疙瘩的形成。Fas 蛋白在糖基化程度存在明显差异，增生性瘢痕成纤 维细胞 Fas 蛋白糖基化程度最高，其次 为瘢痕疙瘩，健康皮肤最低，Fas 基因调 控细胞凋亡异常从而使得成纤维细胞大 量增生形成了瘢痕疙瘩［10］。由于 Fas 蛋 白与 FasL 结合使凋亡基因产物的激活， 诱导 FasL 蛋白所在的细胞迅速发生 凋亡。
2. 4 Smads 基 因 ( drosophila mothers against decapentaplegic protein，Smads)
Smads 基因的表达失控可导致伤口的延 迟愈合，不愈合或瘢痕过度增生。Smad3 基因属于 Smad 基因家族成员之一，定位 于 15q21-22，全长约 5. 7 kb。受体性 Smad3 基因的激活使信号传导通路的中 间环节，Smad3 基因表达后，TGF-β 不能 诱导 I 型胶原合成［11］。观察发现伤口局 部 Smad3 的下调和 Smad7 的上调表达， 有效阻断 TGF-β1/Smad3 信号传导通路， 减少细胞外基质沉着。TGF-β1 是成纤 维细胞的强效趋化因子，可通过旁分泌 和自分泌直接或间接，单独或协同，同时 或不同时作用于炎症及修复细胞，产生 细胞的趋化性迁移，增生分化，以及细胞 外基质合成与分泌三类重要的生物学效 应。TGF-β1/Smad3 信号传导通路影响 瘢痕发生发展的每个时段。在婴儿时期 不表达，在人生长发育的不同时期表达 强度不同，有效阻断 TGF-β1/Smad3 信号 传导通路，减少细胞外基质沉着［12］。
2. 5 胶原三螺旋重复蛋白 1( collagen triple helix repeat containing1，Cthrc1)
Cthrc1 基因最早发现于正常主动脉和球状损 伤动脉基因序列差异性的检测研究。 Cthrc1 在受损或病态的动脉中表达，抑 制胶原蛋白的表达和细胞的迁移，可在 瘢痕的形成过程中起到调节作用。 Cthrc1 是一种新的具有生化活性的基因 产物，作为一种强效抑制胶原基质沉积 的调节剂，通过 Cthrc1 与 TGF-β 信号通 路之间的相互作用，在瘢痕疙瘩成纤维 细胞中 Cthrc1 的过度表达可明显抑制 TGF-β1 诱导的 I 型胶原的 表 达 与 合成［13-14］。
2. 6 PTEN 基因
PTEN 基因是一种抑 癌基因，具有磷酸化活性。PTEN 基因编 码的蛋白在胞质中具有双重特异性。 PTEN 因具有脂质磷酸酶活性和蛋白磷 酸酶活性而调节细胞的转移和黏连以及生长和迁移。PTEN 基因在某些病理状 况下，组织修复时 PTEN 基因表达下降， 导致瘢痕修复时成纤维细胞生长失控， 血管增生紊乱，细胞外胶原的沉积，从而 导致了病理性瘢痕的形成［15］。PTEN 基 因可与基质金属蛋白酶血管生成信号影 响肿瘤血管的生成，而基质金属蛋白酶 在瘢痕疙瘩中也有表达［16］。
2. 7 核转录因子 κβ( nuclear factor kappa B，NF-κβ)
NF-κβ 在细胞凋亡和增 殖的调控中起关键作用。核转录因子 κβ 信号通路贯穿于创伤修复与愈合的 整个生物学过程，包括机体炎症反应、免 疫反应、氧化反应、细胞凋亡等，对正常 表皮发育和内环境稳定起到重要作用。 在瘢痕疙瘩组织中表现为持久的炎症反 应、免疫功能异常和浸润性生长等，具有 类肿瘤的特性。以及成纤维细胞的凋亡 延迟或不足、异常增殖、血管生成等多种 病理现象，而 NF-κβ 信号传导通路的活 化又可以调控涉及原癌基因 c-myc，c-fos 的激活，刺激 bcl-2 表达增强以及 fas 功 能失活，导致成纤维细胞的分化、细胞凋 亡减少。促进 IL-1，IL-6，cyclinD1 产生， 刺激成纤维细胞增殖。所以其对于揭示 瘢痕疙瘩复杂的发病机制有着根本 意义［17］。
3 展望
瘢痕疙瘩虽属于良性肿瘤，但在一 定程度上具有恶性肿瘤的生物学特性， 如生长迅速，浸润正常组织，单纯切除后 极易复发等。研究瘢痕疙瘩形成过程中 细胞因子的作用机制以及基因失控表达 异常产生的结果可为以后的基因诊断疾 病及治疗奠定基础。
参考文献略。
来源：中国皮肤性病学杂志，2017，31（5）：560-561.
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