噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（ HLH）是一组以CD8⁺ T淋巴细胞及单核-巨噬细胞系统过度增生并产生大量炎症因子，引起多器官系统暴发性炎症反应的临床综合征，临床上以持续发热、肝脾肿大、出血为特征。该病起病急、病情凶险、进展迅速、病死率极高。目前HLH按照病因可分为原发性HLH（pHLH）及继发性HLH（sHLH）两种类型。本文就HLH的诊断及治疗进展综述如下。

一、HLH的诊断进展

HLH的临床表现及病因各异，近20年来，其诊断标准有很大进展，目前临床中最常用的是HLH-2004，但临床上观察到HLH样的暴发性炎症同样出现在重症感染、全身炎症反应综合征（SIRS）中，Castillo等认为该指南缺乏特异性，无法与多器官功能衰竭综合征（ MODS）、SIRS等疾病相鉴别，将成人纳入研究后，2009年在美国血液学年会提出新的诊断意见，即ASH-2009。但是sCD25、NK细胞活性的检测在许多单位仍难以开展，故早期诊断仍极具挑战性，且这一诊断标准尚未得到公认，更加特异、准确的HLH诊断指南仍需进一步完善。

通常pHLH婴幼儿时期发病，5岁后pHLH的发病率约为5%，目前FH2诊断的最大年龄为62岁，推荐有条件的单位开展流式细胞术检测NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的穿孔素、CD107a、SAP及XIAP等蛋白表达水平，辅助诊断pHLH。对于成人可疑IHLH，应尽可能完善各类病原学检查；怀疑肿瘤相关HLH应进行多部位病理活检、PET/CT、骨髓、流式细胞术检查，寻找肿瘤证据；趋化因子干扰素诱导蛋白10及IFN-γ诱导单核因子可用于早期诊断LHLH及监测其疗效。

二、HLH的治疗进展

目前国际上普遍应用HLH-2004方案治疗pHLH或<18岁病情严重患者。HLH-2004方案包括第1~8周的诱导治疗（地塞米松、依托泊苷及环孢素A）和第9~40周维持治疗，相较于HLH-1994方案，该方案在诱导治疗中加入环孢素A增强免疫抑制效应，维持治疗由原来的第9~52周更改为第9~40周，以缩短维持治疗时间尽早行造血干细胞移植（HSCT）。该方案的应用已明显改善患者预后。

1． pHLH：

pHLH一旦确诊，应尽早按照HLH-2004方案进行治疗，最佳方案为HSCT，以根除存在的基因缺陷。一般推荐减低强度预处理方案（RIC），移植后3年OS明显高于清髓性方案（MAC）（92%对43%）。另外抗T淋巴细胞免疫球蛋白在pHLH中有一定疗效。

2． sHLH：

由于sHLH病因复杂，疾病缓急各异，部分病例可不完全参照HLH-2004方案治疗。针对IHLH，治疗重点在于：①病原菌治疗：如利什曼原虫相关的sHLH，可用锑剂、脂质体两性霉素B；奥司他韦治疗流感病毒相关的sHLH。②进展迅速的EBV相关sHLH，可应用HLH-2004方案治疗。③加强对症支持治疗，改善患者一般状况。

在IHLH中发病率较高的是EBV相关sHLH，抗病毒方案多选用更昔洛韦，但效果多不佳，目前推荐在早期、足量应用依托泊苷（Vp16）。Arca等研究表明早期（4周内）应用Vp16与未应用Vp16患者的4年OS明显不同。Vp16主要作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，选择性清除T淋巴细胞，抑制炎症因子的产生及T细胞的活性从而抑制sHLH的症状。

由于EBV主要感染B淋巴细胞，故抗CD20单克隆抗体在EBV相关的sHLH得到一定应用。Chellapandian等对42例EBV相关sHLH回顾性分析其临床资料，当抗CD20单克隆抗体与传统的HLH指导方案（包含糖皮质激素、环孢素A、Vp16）联用时，在平均随访时间（1120 d）内，26例存活，其中24例处于疾病稳定状态。Al等报道1例EBV相关的sHLH，单用抗CD20单克隆抗体，每周用量为375 mg/m²，在随访的3个月内，该患者仍然是完全缓解状态。这是第1例单用抗CD20单克隆抗体，而非常规化疗方案，患者病情缓解且维持缓解时间可观。另外对于疾病进展迅猛者，推荐应用HLH-2004方案，待疾病缓解后，早期进行HSCT。EBV相关sHLH患者HSCT后的预后、长期生存率要优于pHLH，有研究显示EBV相关sHLH进行HSCT后，10年OS分别为（65.0±7.9）%和（85.7±9.4）%。

对于细菌感染所致的sHLH，在药物敏感试验结果出来前经验性应用广谱抗生素，可加用丙种球蛋白增强免疫力，目前不推荐应用HLH-2004。另外，免疫调节剂（包括糖皮质激素、丙种球蛋白）可控制细胞因子风暴，但应用剂量、持续时间仍为明确。新型布尼亚病毒所致的sHLH为自限性疾病，主要以对症支持治疗为主。

对于MAS，主要治疗方案是糖皮质激素、丙种球蛋白。本中心采用COP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）治疗15例成人sHLH患者，1年OS为66.7%，对于AHLH/IHLH效果较佳。TNF受体拮抗剂、IL-6、IL-1单克隆抗体等新型细胞因子拮抗剂在某些MAS中已证实有一定疗效。大规模的临床试验有待开展。

在LHLH中，对于诱导治疗应用抗肿瘤方案或HLH相关方案，应取决于疾病发展情况。若肿瘤与HLH并发，治疗上主要是抗肿瘤及加强对症支持治疗；若HLH发生在化疗后，则应停止化疗，因这部分患者免疫严重受损，极易受病原菌侵袭，应及时加用抗感染方案，同时加用糖皮质激素、Vp16等控制细胞因子风暴。CHOP（COP+阿霉素）方案对于>18岁的HLH患者（17例）总反应率达58.8%，2年OS为43.9%，该方案不良反应小，主要应用于LHLH。对于进展迅猛的LHLH，应针对细胞因子风暴进行治疗，如HLH-2004方案，待疾病稳定后再进行针对原发病的化疗，有条件者需进行HSCT。然而不可忽视的是移植相关死亡率及移植相关排异反应。有研究者认为对于复发患者及LHLH患者建议行自体HSCT，虽不能彻底根治HLH，但是可促进机体造血及免疫重建，若HLH复发后，可降低疾病的凶险性，而且其疗效确切，移植相关死亡率低于异基因HSCT。

3．其他治疗方案：

Wang等将63例LH-94治疗方案2周后疗效低于部分缓解的患者进行DEP方案（大剂量甲泼尼龙、Vp16及脂质体阿霉素）挽救治疗，总有效率为76.2%。另外采用抗CD52单抗、脾切除术对难治/复发的HLH可能有一定疗效。对于出现急性肝衰竭的HLH患者可考虑行肝移植。

三、结语

HLH是一组病因复杂、进展迅速的细胞因子风暴综合征，其临床表现缺乏特异性，容易漏诊、误诊，发病机制仍不明确，尤其是sHLH的发病机制仍然有待于进一步研究。目前针对pHLH，主要的治疗方案是异基因HSCT，但对于sHLH，其治疗方案仍存在较多争议。继续深入研究HLH相关的发病机制、诊断策略，提高临床医师对该病的认识，临床上尽量早期诊断、早期治疗，应是今后工作的重点方向。

（文中稍有筛减）

注：