作者：章洁，金毅，南京军区南京总医院

慢性盆腔疼痛综合征（chronic pelvic pain syndrome，CPPS）是一类临床常见又令专科医生棘手的慢性疼痛综合征，涉及泌尿、生殖、神经、肠道、精神和心理等多系统和多学科。由于病因不明，治疗困难，CPPS给患者的身心健康和生活质量造成严重影响。欧洲泌尿外科学会（european Association of Urology，EAU，2014）将慢性盆腔疼痛（chronic pelvic pain，CPP）定义为男性或女性骨盆结构和盆腔脏器的慢性或持续性疼痛，且持续或反复发作至少6个月。

CPP在没有明确的病理改变（如感染、肿瘤、创伤）时，称之为CPPS。CPPS与CPP均伴有下尿路症状以及肠道、骨盆底、妇科或性功能障碍等多种症状，并且疼痛与消极的认知、行为、性活动及情感有关。如果CPPS能确定于某个器官时，以该器官疼痛综合征命名，如：前列腺疼痛综合征、膀胱疼痛综合征、尿道疼痛综合征和（女性）外阴疼痛综合征等；不能定位于某个器官或出现在多个器官时则以CPPS命名。

因缺乏有效的特异性指标，临床诊断时对上述两种情况进行区别往往比较困难。CPPS确切的病因及发病机制目前仍不清楚，可能是免疫、神经和内分泌系统的功能障碍与心理因素之间相互作用的最终结果。

近年来发现CPPS的形成与外周和中枢神经系统的敏化以及神经元的可塑性改变密切相关。CPPS可导致中枢神经元、中枢传入和传出信号异常，表现为牵涉痛、内脏和躯体痛觉过敏，以及营养、自主神经、内分泌和免疫应答异常等局部或全身改变，出现感觉异常（疼痛）、器官功能改变以及心理、行为和性功能障碍等。临床实践表明，单纯药物或联合局部神经阻滞治疗效果往往不理想。基于以上认识，目前神经调控被越来越多的用于CPPS的治疗。

一、神经调控术的概述

国际神经调控学会（international Neuromodulation Society，INS）将神经调控定义为将电刺激或化学药物输送到身体的靶部位来改变神经活性的技术。人类利用电刺激的方法可以追溯到一千多年前的古埃及人利用生电的鱼产生麻木感实施麻醉镇痛。现代神经调控技术治疗慢性疼痛也是受此启发，通过引入外部电流改变神经系统本身的电信号而产生镇痛效应。神经调控利用体外临时刺激装置或者植入式脉冲发生器（implantable pulse generator，IPG）产生电刺激，通过连接的电缆将刺激传递到附着于靶神经组织的电极来调节周围神经、背根神经节（dorsalrootganglion,DRG）、脊髓背柱的疼痛传入刺激，通过调节刺激参数，如刺激强度、频率和脉宽来获得适宜的刺激感受，减弱大脑对痛觉信号的感知，起到缓解疼痛和改善功能的作用。

泌尿系统的器官和盆底组织由躯体神经或/和自主神经支配，分支起源于骶髓节段。阴部神经及其分支调节骨盆躯体感觉和骨骼运动，来源于S1-S4。自主神经有交感和副交感纤维，其中副交感纤维起源于S1-S4，而支配骨盆的交感纤维来自于T10-L1。泌尿系统和盆底的神经生理可以简单概括为一系列神经反射，传入冲动自内脏或躯体阴部神经传递至骶神经，沿脊髓上传至中枢神经系统；换元后输出信号通过下行通路至骶段经周围神经的终末感觉神经传出。

神经调控缓解疼痛和改善功能作用与其调控这些反射通路有关，包括：①改变经传入神经传递的信号类型；②改变大脑对传入信号的处理；③改变传递到膀胱或盆底的传出信号。这些假说还需要进一步的实验证实。

二、治疗CPPS常用的神经调控方式

1.骶神经刺激（sacral nerve stimulation，SNS）

SNS是临床治疗CPPS最常用的一种神经调控方法。1987年Hellstrom等首次报道了植入电极刺激S3神经成功治疗CPPS的病例。S3神经接受电刺激后可能通过松弛外部痉挛的泌尿系括约肌及其他盆底肌，从而达到缓解疼痛改善功能障碍的效果。早期SNS采用经骶裂孔置入电极并调整电极的位置来刺激骶神经。由于骶管的解剖特点，电极在骶管内的位置常常会发生漂移，难以获得稳定性的刺激。目前比较普遍的方法是从骶孔植入多触点电极来刺激相应的骶神经。

刺激S1、S2神经根常会导致同侧下肢肌肉痉挛甚至抽搐给患者带来较强的不适感；刺激S4神经作用范围有限；而刺激S3神经不良反应最小，同时可提供最大的传入神经刺激，因此SNS通常选择刺激S3神经。电极植入后对SNS效果的测试和评估时间在数天至数周不等，测试通过的标准为症状缓解>50%。

如果刺激能够有效改善症状，则可以植入IPG，并与电极相连产生持续电刺激来发挥治疗作用。SNS治疗的CPPS患者绝大多数是药物、神经阻滞和手术等传统治疗方法疗效不佳的患者。Gajewski和AlZahrani总结了78例SNS治疗CPPS的疗效，术后平均随访5年，总有效率为43%，其中46例行长期植入的患者有效率为72%。Powell和Kreder报道了39名间质性膀胱炎（interstitial cystitis，IC）膀胱疼痛综合征患者，经测试后22人行永久植入，并随访5年。其中19例患者（86%）疼痛缓解大于50%，14例（64%）患者主诉盆腔痛和排尿困难完全消失。该组患者（39例）总有效率达49%。此外有报道显示SNS对吻合器术后疼痛、多部位疼痛的患者疗效差；而对子宫切除术后痛、普瑞巴林或加巴喷丁敏感和单个部位疼痛的患者效果明显。

除了IC外，SNS还可以有效缓解前列腺疼痛综合征、外阴疼痛综合征、肛门直肠疼痛综合征以及盆底功能障碍和脊髓梗死导致的疼痛。

综上所述，SNS不失为一种有效治疗顽固性CPPS的方法，且疗效持久。然而仍然有部分CPPS患者临床标准适合，而SNS测试效果并不理想，并且部分通过测试的患者长期疗效欠佳，其确切的原因还不清楚。因此，SNS治疗CPPS时应严格掌握适应症，同时应使患者充分了解其治疗的局限性。SNS时CPPS患者的功能改善与疼痛缓解并非平行效应，推测与两者所需的刺激频率有关：低频（14Hz）刺激有利于慢传输型便秘患者的功能改善，而缓解疼痛所采用的刺激频率在40～120Hz。

文献报道SNS电极移出或治疗失败的发生率高达25%～50%，可能与早期选择骶裂孔途径植入电极以及使用普通的标准电极有关。目前采用改良后带倒钩的骶骨电极经骶孔置入并锚定，基本可以避免电极的移出。

2.阴部神经电刺激（pudendal nerve stimulation，PNS）

阴部神经由S2、S3和S4神经的前支组成，PNS可以同时刺激多个节段来源的神经，因此，在理论上刺激调控阴部神经可能较刺激S3神经更为有效。阴部神经刺激是将标准的SNS四触点电极沿阴部神经植入相应的阿尔科克氏管（Alcock's canal）区域。至今唯一一项单盲、随机交叉试验中，22例IC患者于S3骶孔置入一根骶骨电极，同时于阿尔科克氏管置入另一根标准4触点电极，患者随机单盲行选择PNS或SNS测试7天，然后再行SNS或PSN测试7天。测试时的刺激参数为：波宽200μs、频率16Hz、刺激强度以患者无不适感为标准。

测试结果显示PNS时患者症状总体缓解59%，而SNS时缓解44%。77%患者对PNS反映良好，SNS反应良好者仅为24%，最终17例患者（77%）行永久植入（PNS13例，SNS4例）。永久植入后6个月，SNS的患者视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）下降49%，PNS仅29%，但PNS患者排尿功能的改善显著优于SNS。由于病例数较少，目前尚不能断定两者治疗的优劣。在一个IPG设置两个独立的刺激程序组，采用不同的刺激频率，同时行SNS与PNS治疗，疼痛的缓解与功能的改善有可能得到进一步提高。

3.脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）

尽管大量文献证实SCS对某些慢性难治性神经病理性疼痛和缺血性疼痛，如背部术后疼痛综合征（failed back surgery syndrome，FBSS）、复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPSS）、周围血管病（peripheral vascular disease，PVD）引起的疼痛等具有良好的治疗效果，但SCS用于CPPS的治疗作用仍使人心存疑虑，主要原因是SCS对骶神经（如阴部神经）难以形成有效的电刺激，由此限制了SCS在CPPS治疗中的应用。

有研究表明，脊髓背柱通路在内脏性盆腔痛的传导中具有重要的作用。SCS能够抑制结肠扩张动物模型的内脏反应。采用T5~6水平的SCS可以有效缓解慢性顽固性胰腺炎导致的疼痛。推测SCS可以作为缓解内脏源性CPP的一种有效治疗方法，其可能作用机制包括：①通过兴奋粗大的传入神经纤维来抑制痛觉信号传导。选用适当的刺激频率和刺激电流，兴奋粗纤维，提高抑制性传入中间神经元的兴奋，从而关闭脊髓后角细胞传导痛觉的闸门，抑制痛觉信号向中枢的传递。②调节交感神经，增加局部组织的血流量。在缺血性疾病所致的顽固性疼痛中，SCS可抑制交感神经传出活动，增加缺血组织局部的血流量。2006年Kapural等报道了6位女性CPPS患者，平均病史14.8年（4～38年），保守治疗效果不佳，经心理评估排除精神疾病后将电极置入T11~12节段行SCS测试7～14天，效果良好并植入，平均随访30.6个月。所有患者VAS评分和疼痛致残指数（pain disability index,PDI）均较术前大幅度下降（VAS平均由9±0.89下降到2.3±1.6，PDI平均由58降到19.7），阿片类药物用量也明显减少（平均每日吗啡用量由22.5mg降至6.6mg），该研究结果提示SCS对CPPS的盆腔内脏痛疗效显著。

Hunter等报道将SCS电极置于中段胸髓（T6~7）刺激脊髓背柱缓解慢性顽固性盆腔痛获得良好疗效。骶神经上行纤维主要集中在脊髓背柱的中间部分，在胸段脊髓背柱的任何节段刺激此区域，理论上可以与刺激骶神经一样获得对痛觉区域的良好覆盖。虽然SCS治疗CPPS成功的报道不多，且多为小样本或个案病例报道，SCS也并非治疗CPPS的首选神经调控方式，然而当SNS、PNS测试或治疗失败，SCS不失为一种值得尝试的替代方式。

4.经皮胫神经电刺激（percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS）

有报道显示，间断PTNS可以有效缓解伴有泌尿系统功能障碍的CPPS患者的疼痛。电刺激周围神经应选择从多个脊髓节段发出神经纤维。胫神经为坐骨神经的一个分支，神经纤维来源于L4、L5、S1、S2和S3，理论上可以作为神经调控的理想靶点，并且PTNS在盆腔痛的治疗中显示出较好的短期疗效。Kabay等报道了一组PTNS治疗男性CPPS（慢性间质性膀胱炎/慢性盆腔痛）患者的试验：89例患者随机分为两个组，PTNS组（n=45）和假手术对照组（n=44），于治疗前和治疗12周采用国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数（National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index，NIH-CPSI）和VAS对患者的泌尿系统症状和疼痛进行评估。结果显示，与治疗前相比，PTNS组患者症状（NIH-CPSI,10.2±3.6对23.6±6.3）和疼痛（VAS,4.3±0.6对7.6±0.8）得到明显改善，而假手术组均无显著变化。但该组患者随后的随访数据未见报道。

PTNS治疗CPPS的临床研究非常少，CPPS适用人群和治疗效果疗效也有待于进一步观察，但这不妨碍临床进一步探索性的治疗。与SCS比较，PTNS应用更为简便。PTNS采用较小的经皮针沿胫后神经走行置入小腿皮下（超声引导下植入更为精准）来刺激胫神经，每周电刺激30分钟，12周一个疗程。与SNS比较，PTNS并非直接调控骶神经的传入纤维，而是在骶髓或更高节段发挥调控作用，与直接刺激脊髓内脏传入纤维效应相当。此外，费用低也是PTNS的一个优势，约为SNS费用的五分之一。

5.经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）

TENS是一种治疗长期骨骼肌肉疼痛的常用神经调控方法，对CPPS可能也是一种不错的治疗选择。TENS的理论基础为“门控”学说，通过激活Aβ粗纤维来抑制细纤维（Aδ和C等痛觉纤维）的传导从而达到镇痛效果，但具体的镇痛机制目前尚不清楚。此外，低频电刺激会增加内源性阿片物质的释放，进一步缓解疼痛。有研究表明，TENS治疗男性CPPS效果明显，而治疗女性CPPS还未见相关临床报道。

对于女性CPPS，有人提出阴道内电刺激（intra vaginal electrical stimulation,IVES）可以作为备选方案。有资料显示，IVES能有效缓解疼痛及性交困难，对比试验显示在7个月的随访中，IVES治疗有效。TENS是一种非侵袭性治疗方法，患者可自己操作，简单易学，经济负担小，几乎没有副作用，是值得临床尝试治疗CPPS的神经调控方法。

6.经会阴电磁刺激（transperineal electromanetic stimulation，TES）

TES通过电磁刺激骨盆神经肌肉来发挥作用。应用快速改变的电磁场刺激CPPS患者的会阴部和盆底，引起神经肌肉兴奋从而达到打破肌肉持续痉挛的环路，同时解除神经超敏反应和炎症反应，从而恢复正常盆底肌的活性。目前仅有一篇文献研究报道了此方法。该研究纳入了21个男性CPPS患者，平均年龄47.8岁，随机分为TES组和对照组，对照组采用假刺激治疗。

在3个月和1年时，TES组患者症状得到明显缓解，且疼痛相关症状的改善更为显著。尽管该研究显示出TES治疗CPPS的可靠疗效，但未再检索到相关文献治，因此其确切的疗效有待进一步证实。

7．鞘内药物输注

有动物实验研究显示，慢性前列腺痛大鼠模型鞘内注射辣椒素类似物树脂毒素（resiniferatoxin,RTX）可通过抑制传入神经电活动产生持久的镇痛作用。目前尚未检索到鞘内药物输注用于CPPS患者缓解疼痛和改善功能的相关临床报道。

三、神经调控治疗CPPS的未来展望

神经调控是治疗CPPS的一种有效手段，但并不是对每一位患者均能产生明显的镇痛效果，主要表现在不同患者、不同的神经调控方式，其临床结果有很大不同。但是，随着对疾病的深入认识，在可预见的未来，神经调控用于CPPS的治疗可能获得进一步突破，主要包括：

1.寻求合适的CPPS动物模型，进一步研究神经调控对CPPS的镇痛机制研究，为临床更加精确的筛选适合神经调控治疗的CPPS患者提供理论依据。CPPS的动物模型主要有实验性自身免疫性前列腺炎（experimental autoimmune prostatitis,EAP）小鼠模型，用于研究自身免疫及炎症反应在CPPS发病机制中的作用，以及睾丸痛动物模型，用于研究神经通路在睾丸痛与膀胱过度活动症中的作用，提出了神经串扰假说。

神经电刺激的镇痛机制是以Melzack和Wall在1965年发表的“闸门学说”理论为基础的，即刺激大直径的A-纤维能够激活脊髓背角的抑制性中间神经元，从而减弱细纤维和无髓纤维介导的伤害性信息向脊髓上中枢的传递。后续的研究进一步发现，SCS可能通过调节脊髓水平的GABA、谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱、腺苷等递质来发挥镇痛作用；低强度的刺激能够降低交感神经的过度兴奋，高强度的刺激诱导外周释放降钙素基因相关肽释放诱导血管扩张；SCS能诱导丘脑皮质系统介导的上行抑制，并激活脑干参与的下行抑制系统。虽然神经电刺激相应的机制已有所揭示，但这方面的资料不多，如神经电刺激对CPPS的作用机制仍属空白，需要进一步研究。

2.寻找新的刺激靶点，如DRG和脊髓圆锥（spinalcordconus）。DRG在神经病理性疼痛的产生和维持中发挥着重要作用，其解剖位置固定，经硬膜外腔可以方便到达。DRG无脑脊液包绕，所需刺激阈值约为SCS的一半。更为重要的是，刺激DRG产生的刺激范围更为精确，也避免了SCS时刺激的衰减、耐受和脱漏，因此DRG刺激时，患者的体位改变不会引起SCS中常见的刺激阈值的不断改变。已有文献证实刺激DRG可以获得良好的的镇痛效果，而且新开发的用于DRG刺激的电极已开始用于临床。但DRG刺激治疗CPPS的还未有报道，因此还需更多的临床证据的支持。

脊髓圆锥理论上是骶神经纤维汇聚的地方，刺激脊髓圆锥可以获得最大范围的覆盖，所以用来治疗CPPS，可能获益更多。遗憾的是由于脊髓圆锥被厚厚的脑脊液包裹，在脑脊液中的位置容易漂移，难以稳定，目前的使用电极很难在脊髓圆锥表面形成恒定而有效的刺激，因此需要研发新型的专用电极来实验。

3.IPG刺激模式和程控的改进。SCS高频刺激（1～10kHz）已应用于临床，其优点是可以显著减轻疼痛，而没有异感的产生。与传统的刺激（20～120Hz）相比，电流刺激引起的异感不适、体位改变而引起的刺激强度的改变以及刺激衰减、耐受和脱漏等现象在高频刺激时均不会发生。

CPPS患者大多伴有不同程度盆腔脏器的功能障碍，在这方面是否有效仍属空白，其缓解CPPS疼痛相关症状效果目前还没有临床报道。有报道经尿道高频刺激治疗可以有效缓解慢性前列腺疼痛综合征，为高频SCS用于CPPS的治疗拓展了空间。

总之，随着对CPPS形成机制和神经调控机理的进一步认识，以及神经调控设备和技术的进步，神经调控用于治疗CPPS具有广阔的前景。

来源：中国疼痛医学杂志2016年第22卷第2期