来源： 张文群, 黄志. 热性惊厥发病机制及干预治疗的研究进展 [J]. 国际儿科学杂志,2016,43( 1 )

美国儿科学会在热性惊厥(febrile seizures，FS)临床实践指南中将FS定义为：一种发生于6个月到5岁婴幼儿的惊厥发作，伴随任何原因引起的发热(任何方法测得体温高于38.0 ℃)，但需除外中枢神经系统感染。临床上将FS分为单纯性热性惊厥(simple febrile seizures，SFS)和复杂性热性惊厥(complex febrile seizures，CFS)。两者主要区别在于：CFS发作持续时间更长(超过15 min，而SFS发作时持续时间不超过15 min，多短于5 min)、发作类型更多样(可呈局灶性发作，而SFS多为全面性发作)及一次热程中的发作总次数更多(2次及2次以上的丛集式发作)。CFS还包括一种特殊类型的发作，即全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus disease，GEFS＋)，是指儿童6岁以后仍有FS，伴有或不伴有无热性全面性强直-阵挛发作，需除外过去已确诊的癫痫综合征。FS发病机制复杂，治疗及预防措施等方面尚存争议。

发病机制

遗传因素

大多数学者认为FS为多基因多因素遗传，但有罕见病例证实FS可表现为单基因遗传。现证实许多基因与FS的发生有关，包括编码离子通道、GABA-A及白细胞介素的基因。

免疫因素

1.细胞免疫

已有研究证明与FS相关的促炎细胞因子包括血清中高迁移族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)、IL-1β、IL-1α、TNF-α、IL-6，抗炎因子包括IL-1Rα和IL-10。这些细胞因子分泌失衡可导致FS。

2.体液免疫

孙清梅等发现FS患儿血清中IgA、IgG水平较正常儿明显降低，而CFS患儿血清中的IgG含量较SFS患儿降低更明显，提示体液免疫反应也可能参与FS的发病机制。但引起FS的发热因素多数为病毒感染，病毒感染本身也可能导致这些抗体降低。因此，体液免疫失调与FS发生的关系有待进一步研究证实。

神经递质失调

与FS相关的神经递质包括兴奋性神经递质(AMPA、NMDA)和抑制性神经递质(GABA)。IL-1β能影响上述神经递质的释放和功能。

总之，兴奋性神经递质及抑制性神经递质的不平衡可能导致FS：兴奋性神经递质作用弱于抑制性神经递质，不会发生FS；兴奋性递质的作用占强势时，发生FS；两种递质间轻微的不平衡(兴奋性递质的作用稍增强)将引起SFS，严重的不平衡(兴奋性递质的作用明显增强)将引起CFS或惊厥持续状态(status epilepticus，SE)。在呼吸道或消化道等感染时，促炎症细胞因子及抗炎症细胞因子增加，这些细胞因子的不平衡可导致FS。某些特定病原体感染与FS密切相关，比如HHV6，其可通过血清中高水平的基质金属蛋白酶-9和组织型基质蛋白酶抑制剂-1诱导的血脑屏障功能障碍，导致脑细胞内DNA氧化损伤，引发惊厥发作。

离子通道

在FS的遗传学研究中证实部分离子通道基因突变，如钠离子通道及钾离子通道、氯离子通道G基因突变可改变对FS的易患性，而这些离子通道在中枢神经系统神经元细胞中均有表达，提示离子通道机制可能参与FS的发病。

脑脊液pH改变

有动物实验证实小鼠大脑注射碳酸氢盐使大脑皮质pH升高诱发的惊厥比高热诱导不成熟脑组织呼吸性碱中毒诱发FS更快捷，说明脑组织或者脑脊液pH升高可能与FS的发生有关。

其他

也有研究发现微量元素，如血清中锌、铁、硒的含量低与FS的发生相关，但具体机制尚不清楚。

治疗

惊厥的终止

FS的治疗包括惊厥的终止和复发的预防。意大利抗癫痫联盟在2009年《高热惊厥的管理建议》中分别提出医院及家庭针对FS的发作时办法，并指出大多数SFS发生在2～3 min内自发停止，无需治疗，而持续5 min以上的SFS和CFS，有必要应用药物治疗终止其发作。

1.医院处理需注意

(1)降温处理，移除呼吸道异物；(2)准备静脉通道；(3)检测生命体征(心率、呼吸、血压、SaO2)；(4)检测剩余碱及血糖；(5)必要时供氧(SaO2<90%)；(6)控制惊厥：缓慢静脉注射地西泮(每次0.5 mg/kg，最大推注速度不超过5 mg/min)，必要时24 h内可重复给药2～4次，其他苯二氮卓类药物如劳拉西泮、咪唑达伦等效果类似；若惊厥时间较长或为丛集式发作，有可能发生惊厥性脑损伤，则应继续应用抗惊厥药物，直至热退为止。苯巴比妥是维持治疗的首选药物，应在安定止惊后立即给予10 mg/kg，儿童最大用量一般不得超过200 mg/d，肌肉注射或静脉滴注，然后12～24 h给予口服维持量3～5 mg/(kg·d)，直至热退；必要时加用氯硝基安定0.02～0.06 mg/kg静脉注射，10%水合氯醛口服或直肠注入(每次50 mg/kg)，同时使用脱水剂减轻脑水肿。对于FS持续状态，按惊厥或癫痫持续状态处理原则进行急救。

2.家庭处理需注意

(1)保持冷静，保持呼吸道通畅。解开患儿的衣服，特别是领口；(2)若患儿意识障碍，将其置侧卧位，防止误吸，勿强行打开口腔，勿在惊厥发作时喂服药物及液体；(3)观察、记录惊厥的形式及持续时间，同时采取物理和药物相结合的方法积极降温；(4)控制惊厥：在下列情况下，可考虑给予地西泮0.5 mg/kg直肠注入终止惊厥发作，并急送医院：①惊厥时间超过5 min；②反复发作；③局灶性发作；④意识障碍时间长和(或)发作后有肢体活动障碍者。

预后及预防

SFS预后好，终身发作次数一般小于5次，不遗留神经系统后遗症，不影响认知及智力，大多数学者认为无需药物特殊干预。CFS及部分SFS有反复发作、发展为癫痫的风险，对智力、认知及行为影响的研究差异较大，是否进行预防性用药、用药指征及用药方法仍存在争议。2013年有荟萃分析得出结论：间断口服/直肠途径地西泮、持续/间断苯巴比妥、丙戊酸钠及苯妥英钠及退热药如布洛芬是否对预防FS复发有益证据不足，而苯巴比妥、地西泮的不良反应率高，因此医生做好相关的宣教(使患儿家长充分了解该疾病大多预后良好、其有复发及转变为癫痫的风险、发作时的急救方法和就医渠道等)比积极采取预防性用药方案更加重要。但普遍研究仍证实部分FS有复发和发展为癫痫的风险。复发是指在初次FS以后的数月或数年以内的热性疾病中再次出现惊厥，多次复发可能影响患儿智力、认知和行为。FS的复发与以下危险因素(risk factor，RF)(按危险强度排序)相关：1.确切的RF：(1)FS家族史；(2)首次发作年龄小(小于18月)；(3)发作时最高体温：体温越高，复发风险越小；(4)初始发热到初次发生惊厥间隔时间：越短危险因素越高；2.可能的RF：(5)癫痫家族史。而以下情况并非热性惊厥复发的RF：(1)首次发作前神经发育异常；(2)CFS；(3)超过1个CFS特征；(4)性别及种族。RF越多，FS复发的风险越高。有2条或以上上述危险因素的患儿FS复发率高于30%；有3条或以上RF的患儿复发率高于60%，而无上述RF的患儿复发率低于15%。

实践已证明仅口服退热药不能预防其复发。预防复发可考虑采用的方法如下：(1)间歇短程预防性用药，在患儿出现发热性疾病时，以0.5 mg/kg的剂量，口服或使用栓剂通过直肠方式给予地西泮，必要时8 h后可重复使用，24 h内不超过4次。该方法在日本及欧洲及国内曾应用达数十年之久，但预防疗效不确切，在短时间内反复使用易导致嗜睡、精神不振，甚至在诊断不清的情况下可能掩盖原发病的病情，故目前不主张使用该方法。(2)长期口服抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)预防性治疗：长期口服AEDs指的是连续服药至不再有惊厥发作1～2年以上，再缓慢减量停药的方法。方法：(1)苯巴比妥(PB)：3～5 mg/(kg·d)，分2～3次口服，使血药浓度维持在15 μg/ml或更高。但疗效不确切，可引起注意力不集中，多动和认知功能障碍等不良反应，目前少用。(2)丙戊酸钠(VPA)[31]，20～30 mg/(kg·d)，分2～3次口服；有效率约85.7%，不良反应可有肝毒性、肥胖或体重减轻、血小板减少、胰腺炎等，但在预防FS的临床实验中，几乎无一例上述不良反应发生。(3)托吡酯(TPM)：2～4 mg/(kg·d)，分两次口服，有效率高达97.8%，但其使用应考虑相关不良反应，包括嗜睡、无汗、食欲减退、血小板减少等。(4)左乙拉西坦(LEV)：有口服LEV预防FS的文献报道，并认为间断LEV预防效果，与持续性AEDs效果相当，不良反应及花费更少。(5)其他抗癫痫药：有研究称溴化钾可明显减少SCN1A相关的FS的发作，机制是溴化钾可升高惊厥发作的体温阈值，PB、地西泮、妥泰也有类似作用，且地西泮及溴化钾可缩短发作时间，减轻发作的严重程度；卡马西平因为会降低该阈值而不能用于预防FS复发；苯妥英钠对FS的复发预防也无效。近年来关于AEDs预防FS的报道成为热点，由于样本量等诸多因素，上述结论需更多临床研究数据支持。

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