作者：尚丹丹，解放军总医院口腔医学中心；陈鹏，解放军总医院口腔医颌面外科
头颈部肿瘤的原发部位和病理类型之多，居全身肿瘤之首，其90%为鳞状细胞癌，全世界每年约有六十五万新发病人。头颈部鳞癌（Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck，SCCHN）包括
头颈部鳞状细胞癌在肿瘤位点、组织学和致癌因素中表现出多因素性和异质性。相较而言，其他肿瘤类型已经显示靶向信号通路和特殊的基因改变与治疗效果有关。许多特殊肿瘤类型的相关基因被鉴定出来，个性化癌症治疗已经进入了一个新纪元。随着对头颈部鳞状细胞癌的致病机制的不断深入，其靶向治疗也开启了新的认识。
1.表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）
表皮生长因子受体是一种跨膜糖蛋白。研究证实，一旦表皮生长因子和转化生长因子a与位于包膜外的配体结合域结合，便可激活受体和下游的信号通路，例如：ERK-1/2、P13K、Stat3等信号通路，最终参与调节或激活细胞的多个生命活动，EGF及其受体参与细胞的增值，迁移，存活等过程。
在绝大多数上皮肿瘤中，EGFR存在过度表达，其与肿瘤的进展、侵袭、转移、复发和化疗的耐药有关门圳，从而使EGFR成为热门靶标，用于新型抗癌药物的开发。研究表明，表皮生长因子（EGF）是SCCHN肿瘤微环境中的重要细胞因子，其EGFR在SCCHN中表达上调。
目前用于SCCHN的靶向治疗药物主要是EGFR抑制剂，通过阻断EGFR的功能，进而下调其下游的一系列信号通路，使肿瘤细胞停止在G1期从而使其停止生长。目前在临床上唯一被批准用于治疗头颈部鳞癌的分子靶向药物为
临床研究显示，西妥昔单抗与放（或）化疗联合使用，可以发挥协同治疗的作用。但目前的研究证明，单纯使用包括EGFR单抗等药物对于放疗患者的疗效并不显著。帕尼单抗是目前批准用于转移性结
2.
胰岛素样生长因子（IGF）的配体和受体家族普遍存在于高等真核生物中。参与正常组织和细胞水平中的生长和发展。研究显示，在多种恶性肿瘤的发生中起到重要作用的机制为激活众多信号转导通路如MAPK、AKT等，从而触发了蛋白合成、抗凋亡和增生等信号通路。研究认为由于IGF-1及其受体有促进有丝分裂的作用，其表达水平与患癌风险，肿瘤恶性度及病情进展呈正相关。
研究显示，头颈部鳞状细胞癌中，其IGF-1R的表达水平显著增高，同时证实增强的IGF-1R信号影响人头颈部鳞癌细胞株的增殖、运动和致瘤性，甚至有诱发第二原发性肿瘤的潜能。然而，IGF-1/IGF-1R的表达水平与SCCHN的预后是否存在正相关暂未得到证实，尽管已有多种IGF靶向药物，如Figitumumab是目前研究最为深入、广泛的IGF-1R拮抗剂，它在多种恶性肿瘤中均有研究，但是在一系列的联合用药过程中，并未得到理想的结果。
例如：Ganitumab在联合用药治疗转移性结直肠癌和
3.Oct-4
Oct-4由Pou5fl基因编码，属于POU家族的转录因子，在维持胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES）全能性和未分化状态中，起到重要的作用。研究发现，在ES细胞中，其Oct-4表达下调可激活启动子p21活性，增加p21表达，使细胞阻断在G0/G1期，抑制其增值。例如：在HUCB-MSCs中，抑制Oct-4的表达，可使Cyclin-A2（促进G1/s，G2/M的转变）表达下降，使其停留在G0/G1期。
近年来对Oct-4的深入研究，发现在CDm+肺癌细胞中，高表达Oct-4的细胞以反转录病毒携带Oct-4siRNA阻断内源性Oct-4表达，其CDl33由阳性转阴性，同时其肿瘤的侵袭性和对放化疗治疗的抵抗性均降低。证实其与口腔鳞状细胞癌的关系密切。
近年的研究显示，Oct-4还可能参与了白斑癌的癌变进程。同时Oct-4可能参与头颈部鳞癌的侵袭与转移，Chiou等对不同分期的口腔鳞状细胞癌样本进行Oct-4细胞核染色，结果发现Oct-4的阳性表达强度直接与口腔鳞状细胞癌的细胞分化程度及肿瘤的分级有关。提示Oct-4可能为头颈部鳞癌的基因治疗、抗肿瘤药物的开发提供新的方向。
4.锌指转录因子Twist和Survivin
Twist是一种转录因子，属于bHLH（基础的螺旋-环-螺旋）家族，识别一个短的共有DNA序列，可活化或抑制转录的靶目标。Twist蛋白从果蝇到人类在进化上均保守。在人类中，存在两种形式，分别为Twistl和Twist2。Twist通过调节细胞迁移从而在胚胎发育的过程发挥作用；敲除Twistl的小鼠在胚胎时期就会死亡，敲除Twist2的小鼠，出生后不久将会死亡，原因为活化多条细胞因子途径。上皮细胞生长粘附到表层是通过细胞之间不同的联接维持着，而间质细胞缺少这种细胞间的联接和极性，它支持单个细胞的运动，从而增加了迁移的可能性。
正常情况下，在出生以后Twist是不表达或者活化的，但是Twist作为一种重要的上皮问质化诱导因子，研究显示，Twist异常表达发生在多种癌症中，在肿瘤的发生、侵袭、转移等过程中扮演着重要的角色。同时Twist调控细胞的凋亡，在肿瘤细胞的耐药以及放疗的抵抗中发挥作用。Survivin是由142个
Survivin在人类多种肿瘤中表达，参与其不良预后和多种耐药等方面。Wut通过研究三种口腔鳞癌细细胞系（SCC9、SCCl5、SCC25）中证实Twist和Survivin参与了鳞癌的发生和发展。Lill2B可增加Twist和Survivin的转录水平，并与细胞因子IL-6，HMGA2和Snail共同参与了肿瘤的恶性病变过程。Chen等研究显示通过抑制Survivin表达，有可能对肿瘤细胞的凋亡起到促进作用。诸多研究显示，Twist和Survivin影响肿瘤的发生和发展。同时有学者在细胞水平中发现，降低Twist和Survivin的表达，可以增加E-cadherin和p-ERK等一些细胞因子的表达，从而降低肿瘤细胞的贴附性生长和侵袭能力。提示Twist和Survivin有可能成为新型抗肿瘤药物开发的热点。
5.趋化因子受体CXCR2
趋化因子是一类小分子分泌蛋白，共有四个亚型，可趋化细胞定向移动。趋化因子受体属于G蛋白偶联受体，可介导趋化因子行使一定的功能。CXCR2是趋化因子CXC型的受体之一，文献证实，其为促进血管生成的主要受体。同时CXCR2还可激活多种细胞内的信号传导通路，导致如NF-dB等转录因子的活化，进而导致肿瘤血管生成因子及凋亡抑制因子的表达增加（RichmondA，Fan GH，Dhawan P，et a1.How do chemo）。Romaninit研究显示，CXCR2可能参与口腔鳞癌细胞的增殖，应用其选择性的抑制剂～SB225002可以明显的抑制口腔鳞癌细胞的增殖，并可促进其凋亡。
徐文华等研究显示CXCR2在口腔鳞癌中存在表达。王宗耀等通过对105例SCCHN病人样本进行免疫组化和RNAi技术检测，推测CXCR2可能在SCCHN的侵袭转移机制中发挥了重要作用。利用RNAi技术沉默CXCR2的表达研究，已经在细胞水平中得到其作用是可行的。随着对CXCR2逐渐深入地研究，其将可能成为头颈部鳞癌转移机制研究、预防、治疗的新靶点。
6.P13KCA通路的突变
P13KCA的扩增出现在肿瘤和癌前病变中，显示是一个癌变的早期指标。一旦P13KCA与活化的络氨酸激酶受体结合，便可活化下游的蛋白促进细胞增殖，糖的代谢，再生信号和血管的生成。打乱P13K的生成，下游相应的蛋白不再活化。与P13KCA相关的受体蛋白络氨酸磷酸酶失活的突变占到了SCCHN的7%-30%。P13KCA基因位点包含在
7.NOTCH通路
NOTCH通路在SCCHN致病机制中越来越受到重视。其有四个受体，NOTCHl与头颈部鳞状细胞癌关系最为密切，它是一种多功能的跨膜受体，参与细胞的增殖与分化，它的异常活化一定程度上是促进细胞过度增殖和恶性转化的初始因素。活化或者功能丢失的突变发生在NOTCH 1基因不同的区域内。突变的管理区域可能包含阻止蛋白酶降解和延长下游活化的基因。最近的研究显示，NOTCH可能是被独立的突变区域活化，更易成为靶向目标蚓，实验数据显示通过抑制上皮基底细胞的终末分化，可使NOTCH 1的表达在鳞状细胞肿瘤中减少。阻断NOTCH信号，可以抑制人牙髓细胞的增殖。NOTCH信号通路在SCCHN中的突变还需要更深入的研究。
总之，SCCHN与基因、蛋白突变关系密切，虽然目前只有西妥昔单抗批准作为头颈部鳞癌的分子靶向药物进行临床治疗，但已取得了非常好的疗效，现在已经开展对于SCCHN的靶向治疗的诸多后备选择。靶向治疗必定是未来治疗头颈部鳞癌的主要研究方向，但是关于头颈部鳞癌靶向药物治疗的有效性仍需进一步研究。
来源：中华老年口腔医学杂志2016年3月第14卷第2期
本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
