前言

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，其中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌具有高侵袭性且预后差的特点^[1]。近年来，随着抗HER2靶向药物的不断发展，患者的预后得到了极大改善。抗体偶联药物（ADC）的迭代升级进一步为HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗带来革命性突破。基于DESTINY-Breast03（DB03）研究^[2]的卓越成果，德曲妥珠单抗（T-DXd）已成为HER2阳性晚期二线治疗的新标准。但大量研究表明，并非所有患者均能从靶向治疗中获益，探索可预测靶向药物治疗反应的生物标志物至关重要^[3]。因此，本文将系统梳理与T-DXd在HER2阳性乳腺癌中的疗效相关的生物标志物特征，为进一步优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的用药策略提供参考。

T-DXd是由重组人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新一代ADC药物，其可与肿瘤细胞表面的HER2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞内并释放有效载荷，有效载荷不仅可以诱导肿瘤细胞凋亡，还可以凭借其膜渗透性进入邻近肿瘤细胞发挥杀伤作用^[4]。T-DXd的有效载荷是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，因此，与DNA损伤与应答、细胞增殖通路等相关的分子生物标志物，或可作为其预后及疗效的预测指标^[5]。

一项回顾性研究纳入81例至少接受过一线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者（其中44例接受了T-DXd治疗），旨在通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在该人群中识别生物标志物，以阐明耐药机制，重点关注T-DXd及其对中位总生存期（OS）的潜在影响^[6]。结果显示，该队列患者的中位OS为7.22年，在中位随访4.65年期间，最常检测到的突变是：TP53（48%，39/81），PIK3CA（35%，28/81），ERBB2（21%，17/81），EGFR（16%，13/81），ESR1、ATM、APC（各12%，10/81），以及CDK12（10%，8/81）^[6]。其中，携带CDK12突变的HER2阳性乳腺癌患者的中位OS相较于无突变患者更长（HR 0.17，P=0.0049）；存在CDK12突变与T-DXd治疗的OS改善显著相关（HR 0.062，P=0.030）^[6]。

DB03研究^[2]是一项随机对照、多中心、开放性Ⅲ期试验，其亚组分析旨在探讨HER2阳性晚期乳腺癌患者基线基因组改变对T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）疗效的潜在预测价值^[5]。亚组分析显示，最常见的基因改变包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失（indels），TP53基因变异率达73%，HER2基因扩增率为61%，CDK12基因变异率为52%，PIK3CA基因变异率为48%^[7]。

•HER2基因扩增

HER2基因扩增会导致HER2蛋白过表达，激活下游信号通路（如PI3K/AKT、MAPK等），促进细胞增殖、存活和迁移，与肿瘤的高侵袭性、不良预后相关^[8,9]。DB03亚组分析显示，HER2基因扩增的检出率为56%（236/421），包括非整倍体和局部HER2扩增^[5]。无论基线HER2血浆绝对拷贝数（aCN）高或低，T-DXd治疗组的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）均优于T-DM1^[5]。且T-DXd在HER2血浆aCN较高或较低患者中的疗效相当，而T-DM1在HER2血浆aCN较高患者中的疗效优于aCN较低的患者^[5] 。

•PI3K通路改变和TP53突变

PI3K通路是乳腺癌中常见的异常信号通路，包括PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT突变等^[9]。TP53突变在乳腺癌中的发生率约为30%，并与乳腺癌的侵袭性增强和更差的整体生存率有关^[10]。DB03亚组分析显示，无论是否存在PI3K通路改变，T-DXd组的ORR和中位PFS均优于T-DM1^[5]。且在接受T-DXd治疗的患者中，PI3K通路改变与未检测到突变患者的ORR和PFS差异不大^[5]，表明PI3K通路改变对T-DXd的疗效几乎没有影响。TP53突变状态对T-DXd疗效的影响也是如此^[5]。

•同源重组修复（HRR）状态和BRCA1/2突变

HRR是细胞DNA双链断裂后主要的修复方式^[11]。DB03亚组分析显示，无论HRR状态如何，T-DXd的疗效均优于T-DM1，且T-DXd治疗组中，HRR阳性或阴性患者的ORR相似，而T-DM1治疗组中，HRR阳性患者的ORR表现出下降趋势^[5]。BRCA1/2突变状态亦展示出相似表现^[5,7]。

总而言之，DB03亚组分析表明，T-DXd相比T-DM1的疗效优势不受基线PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRR状态的影响^[5]。提示T-DXd可能在治疗具有不同基因组特征的HER2阳性晚期乳腺癌患者方面更具应用前景和治疗潜力。

小结

随着抗HER2靶向药物的兴起，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大的改善。然而，部分患者对靶向药物的反应不佳，因此，筛选能够预测治疗效果的生物标志物对于改善这部分患者的疗效起着至关重要的作用^[12]。DB03亚组分析显示，T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效不受PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRR状态影响^[5]，为T-DXd在更广泛的HER2阳性晚期乳腺癌患者群体中的应用提供了有力证据，也为未来乳腺癌治疗策略的优化指明了方向。

参考文献：

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[11] 张舒洁, 等. 肿瘤学杂志, 2024, 30(01):2-5.

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