前言
20世纪科学家发现，当人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或扩增时，约15%～20%的
ADC药物的研发历史
20世纪初，Paul Ehrlich提出“魔法子弹”概念，并假设某些化合物能够特异性靶向并作用于细胞内的特定靶点以治疗疾病2。理论上，这类化合物应能有效杀灭癌细胞，同时避免对正常细胞造成伤害2。例如乳腺癌细胞表面的HER2，这种抗原的特异性表达为通过单克隆抗体实现精准肿瘤靶向提供了可能2。近几十年来，全球范围内已有越来越多单克隆抗体获批用于治疗各类实体瘤和血液肿瘤2。单克隆抗体的出现通过精准靶向肿瘤表面抗原，革新了癌症的治疗模式2。然而，单克隆抗体单药治疗的效果往往有限，可能因其杀伤癌细胞的效力不及化疗2。因此，ADC药物应运而生，旨在结合单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的杀伤力，从而拓宽治疗窗口2。
ADC药物的结构和作用机制
ADC由细胞毒性药物通过连接子与靶向肿瘤细胞抗原的单克隆抗体结合而成2，单克隆抗体的特异性使其能够精准识别肿瘤细胞表面的抗原，为ADC的疗效奠定基础；而细胞毒性药物则具有强效的抗肿瘤活性，能够有效地杀灭肿瘤细胞。连接子在此过程中发挥着关键作用，确保细胞毒性药物稳定地附着于抗体，从而在靶向作用下减少对正常细胞的影响。通过这种组合，ADC可实现精准治疗，最大限度地提高抗肿瘤效果，同时降低系统性毒性4。
HER2 ADC在晚期乳腺癌中的研究进展
T-DM1由曲妥珠单抗与细胞毒性药物美坦辛衍生物（DM1）通过化学连接子偶联组成，再通过曲妥珠单抗特异性结合HER2受体实现精准递送，经溶酶体降解释放DM1后，通过抑制微管聚合导致肿瘤细胞死亡，其药物抗体比（DAR）为3.54。EMILIA研究对比了T-DM1与
T-DXd由曲妥珠单抗与DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过稳定的连接子偶联而成，DAR约为8，可递送更多有效载荷，提高抗肿瘤活性，同时减少靶外毒性4。T-DXd在HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中均展现出较好的抗肿瘤疗效6,7。DESTINY-Breast03研究对比了T-DXd和T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，结果显示，T-DXd组的中位PFS较T-DM1组显著延长（28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33，p＜0.000001）6。DESTINY-Breast04研究旨在比较T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）在既往接受过化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位PFS较TPC组显著延长（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51，P<0.0001）；T-DXd组的中位OS同样较TPC组显著延长（23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64；P=0.003）7。
A166采用曲妥珠单抗为抗体，通过K-LocK偶联技术、缬氨酸-瓜氨酸（VC）连接子与有效载荷新型毒素分子DUO-5相结合。该药物DAR为24。KL166-Ⅲ-06研究对比了A166与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，A166组的中位PFS较T-DM1组显著延长（11.1个月 vs 4.4个月；HR 0.39，p<0.0001）8。
SYD985由曲妥珠单抗通过可裂解连接子（vc-seco-DUBA）与Duocarmycin偶联构成，DAR为2.8:19。TULIP研究比较了SYD985与研究者选择的治疗（PC）在既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究显示，SYD985治疗组的中位PFS为7.0个月，显著优于PC组的4.9个月（HR 0.64，p=0.002)10。SYD985同样在HER2低表达患者中显示出抗肿瘤活性。在一项I期研究的乳腺癌扩展队列中，32例HR+/HER2低表达患者接受了SYD985治疗，其中9例（28%）达到部分缓解；15例HR-/HER2低表达患者接受了SYD985治疗，其中6例（40%）达到部分缓解9。
RC48由全人源化抗HER2抗体、VC连接子和monomethyl auristatin E组成，其DAR为44。一项I/Ib期临床研究显示，RC48在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中均表现出良好的疗效，RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为5.7个月；在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，RC48治疗的ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月11。
ARX788通过不可切割的连接子将HER2单克隆抗体与高效微管抑制剂amberstatin269结合4。ACE-Breast-02研究对比了ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨（LC）在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，结果显示，ARX788组的中位PFS为11.3个月，显著优于LC组的8.2个月（HR=0.64，p=0.0006）12。
SHR-A1811由曲妥珠单抗、可裂解连接子及新型拓扑异构酶I抑制剂SHR169265构成，其DAR为613。HORIZON-Breast 01研究对比了SHR-A1811与
FS-1502由单克隆抗体、连接子β-葡糖苷酸和细胞毒性药物组成4。一项Ib期临床研究评估了FS-1502治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示，FS-1502治疗的ORR为53.7%，中位PFS为15.5个月15。
小结
近年来，HER2 ADC药物在HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌治疗中彰显出卓越的临床价值，已成为乳腺癌精准治疗的重要组成部分4。展望未来，随着新型HER2 ADC药物的持续涌现与结构优化，这一治疗领域将不断取得突破，最终惠及更多乳腺癌患者！
审批编号：CN-175219
有效期至：2026/12/17
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