随着非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤精准治疗的快速发展，MET异常作为一类重要的驱动靶点，日益受到临床关注。具有治疗意义的MET变异包括MET第14号外显子(METex14)跳跃突变、MET扩增和/或MET过表达以及MET融合，这些变异在不同肿瘤类型中的发生率各不相同，具有重要临床意义。近期，Nature Reviews Clinical Oncology发表了一项综述《Evolving roles of MET as a therapeutic target in NSCLC and beyond》，系统梳理了MET异常在多瘤种中的生物学特征、检测策略及治疗格局。本文总结了MET变异类型、流行病学、诊断方法及MET-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在NSCLC与其他实体瘤中的关键研究进展与耐药机制，旨在为临床实践提供循证参考。

MET为一种原癌基因，编码肝细胞生长因子（HGF）受体酪氨酸激酶，HGF-MET信号通路的异常激活（如MET扩增、突变、过表达或融合）已被证实是多种实体瘤发生、侵袭和转移的关键驱动机制之一。

• MET扩增

MET扩增源于7号染色体长臂（7q31）区域或局灶性拷贝数增加，荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）是MET扩增常用的检测方法。FISH通常以平均MET拷贝数（GCN）≥5为阳性标准，但难以区分真正的局部扩增与多倍体扩增。因此，目前更推荐采用MET/CEP7比值（通常≥2.0）作为判读依据，并进一步划分为低、中、高水平扩增。原发性MET扩增在多数实体瘤中较为罕见（<5%），但在靶向治疗耐药背景下更为常见：约10–25%的表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC患者在接受EGFR-TKI后出现获得性MET扩增；KRAS野生型结直肠癌（CRC）中亦可达18%。MET扩增常与晚期疾病、PD-L1高表达相关，但可能通过抑制STING通路、减少T细胞浸润而削弱免疫治疗疗效，提示其为不良预后因素，并为MET-TKI联合免疫或抗血管生成治疗提供理论依据。

• MET过表达

MET过表达是实体瘤中最常见的MET异常形式，其发生率因瘤种而异，通常在10%及以上。该异常可通过免疫组化（IHC）检测，常用评分系统包括0–3+半定量法（2+/3+视为阳性）或H评分（>200为阳性）。然而，IHC存在抗体选择、判读主观性强、阈值不统一等问题，限制了其作为检测工具的可靠性。此外，MET过表达与NSCLC中METex14跳变或MET扩增的相关性较弱，因此不宜作为MET基因组改变的筛查工具。在CRC中，MET过表达已被证实是一种不良预后生物标志物，转移灶MET表达常高于原发灶，且与较短的总生存期（OS）显著相关。此外，MET表达在多种肿瘤的原发灶与转移灶之间存在明显异质性，例如，在食管腺癌中，约25%原发肿瘤为MET阴性的患者，其淋巴结或远处转移灶却可检测到MET阳性表达。

• MET突变

MET突变主要发生在近膜区、SEMA结构域或酪氨酸激酶结构域（TKD）。其中，METex14跳跃突变最为关键，在NSCLC中发生率约为3–4%，多见于老年、女性、非吸烟者。该突变可通过DNA/RNA-NGS检测，其中，DNA-NGS可能因引物结合位点缺失或测序panel覆盖不全而漏检，RNA-NGS可作为可靠的补充或验证手段。尽管此类肿瘤常出现PD-L1高表达（>85%），但肿瘤突变负荷（TMB）低，ICI单药疗效有限，客观缓解率（ORR）通常<20%，中位无进展生存期（PFS）仅2–3个月。现有证据支持将MET-TKI用于METex14跳跃突变NSCLC的治疗，多个MET-TKI已获批用于一线或后线治疗。此外，其他MET突变如TKD突变多见于1型乳头状肾细胞癌（13–20%）；SEMA结构域的N375S变异在NSCLC中发生率为3–14%，可能促进MET-HER2异源二聚化，但其致病性尚存争议。

• MET融合

MET融合由染色体重排导致，尽管其确切发生率尚未完全明确，但在某些特定肿瘤类型中已有报道：在儿童胶质母细胞瘤中的发生率高达12%，而在胆管癌和肾细胞癌中约为0.5%。常见融合伴侣包括TPR、KIF5B、PTPRZ1等。MET融合可通过DNA-NGS或RNA-NGS进行检测，但DNA-NGS易漏检发生在内含子区域的MET融合，推荐结合RNA-NGS提高检出率。已有病例显示克唑替尼对MET融合阳性NSCLC有效，但总体而言，MET融合在实体瘤中的发生率较低，其治疗意义仍需进一步研究以明确。

目前，MET-TKI已根据结合模式分为三类：I型（结合活性构象，ATP竞争性）、II型（结合非活性构象，ATP竞争性）和III型（非ATP竞争性变构抑制剂）。其中，I型又细分为Ia型（如克唑替尼、恩沙替尼）和Ib型（如赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等），后者对MET具有更高选择性。这些药物已在携带MET异常（包括METex14跳跃突变、MET扩增或过表达）的NSCLC、CRC及其他实体瘤中广泛探索，其中以NSCLC领域的证据最为充足。

METex14跳跃突变NSCLC：一线精准治疗时代已至

在晚期METex14突变NSCLC中，MET-TKI单药治疗已被确立为核心策略。卡马替尼和特泊替尼分别获FDA和EMA批准用于METex14跳跃突变突变NSCLC治疗，其中FDA批准覆盖一线及后线，而EMA批准仅限难治性患者；赛沃替尼则已在中国获批，适应症覆盖初治及经治的晚期METex14跳跃突变NSCLC患者。

这些批准主要基于关键II期临床试验的稳健数据。在中国开展的确证性单臂IIIb期研究中，赛沃替尼在METex14跳跃突变晚期NSCLC患者中展现出疗效：一线队列ORR提升至62%，中位DOR为12.5个月，中位PFS达13.7个月；后线队列ORR为39%，中位DOR和PFS分别为11.1个月和11.0个月。基于此，NMPA于2025年1月将赛沃替尼的附条件批准转为常规批准，新适应证同时涵盖初治和经治METex14跳跃突变NSCLC患者。此外，GEOMETRY mono-1研究显示，卡马替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者中展现出显著且持久的抗肿瘤活性，一线治疗队列的ORR达68%，中位缓解持续时间（DOR）、中位PFS和中位OS分别为16.6个月、12.5个月和21.4个月。然而，尽管单药疗效明确，但在另一项II期研究中，卡马替尼联合抗PD-1抗体spartalizumab作为一线方案未能改善疗效，且耐受性不佳，导致试验提前终止，提示盲目联合免疫检查点抑制剂（ICI）可能并无协同作用。VISION研究进一步验证了MET-TKI的临床价值。在经组织和/或液体活检确认METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者中，特泊替尼一线治疗的ORR为57.3%，中位DOR长达46.4个月，中位PFS和OS分别为12.6个月和21.3个月。可见，多项关键研究一致支持MET-TKI作为METex14跳跃突变NSCLC的标准治疗选择。

MET扩增和/或过表达NSCLC：疗效依赖扩增水平与检测标准

在MET扩增和/或过表达的NSCLC中，MET-TKI的疗效高度依赖于扩增水平及检测方法。GEOMETRY mono-1研究显示，仅在FISH定义的高扩增（MET拷贝数≥10）患者中，卡马替尼一线治疗ORR达40%，中位PFS为7.5个月；而在低扩增人群中未见显著获益。VISION研究采用液体活检NGS定义MET扩增（GCN≥2.5），特泊替尼在该人群ORR为41.7%，一线亚组更高达71.4%。此外，针对MET扩增晚期NSCLC，克唑替尼在小样本研究中报告的ORR为29-32%。值得注意的是，因检测样本（组织 vs. 血浆）、技术平台（FISH vs. NGS）及扩增阈值不一，不同研究间数据难以直接比较。这种诊断异质性不仅影响患者筛选准确性，也可能掩盖药物真实疗效，凸显了建立统一MET扩增/过表达定义的紧迫性。

表1.MET-TKI治疗NSCLC的关键临床研究

MET-TKI在其他实体瘤中的探索：疗效呈现显著瘤种依赖性

在NSCLC以外的实体瘤中，MET-TKI的疗效呈现显著瘤种异质性。CRC中MET扩增多为抗EGFR治疗后的获得性耐药机制，但多项研究（包括卡马替尼联合西妥昔单抗等）均未观察到有意义的临床获益，PERSPECTIVE研究（特泊替尼+西妥昔单抗）甚至因入组困难提前终止。

表2.MET-TKI在NSCLC以外的实体瘤中的关键临床研究

表2（续）.MET-TKI在NSCLC以外的实体瘤中的关键临床研究

此外，在安全性方面，MET-TKI最常见的不良反应为外周水肿，发生率高达10–80%，其中约1/5为≥3级。这种水肿多见于老年患者，起病时间因药物而异——特泊替尼中位约8周，卡马替尼则接近3.5个月。尽管多数为轻度，仍建议早期干预，如抬高下肢、穿戴弹力袜，必要时使用利尿剂。此外，MET-TKI还可引起转氨酶升高、胃肠道不适及低白蛋白血症。后者与水肿常并存，可能互为因果；对症状明显者，白蛋白输注可作为支持手段。