随着年龄增长，我们的身体开始出现微妙却显著的变化。其中一个广泛被调侃、又令人苦恼的现象就是——“中年发福”。数据显示，全球30-49岁人群中，超43%面临
更扎心的是，许多中年人即使保持与年轻时相同，甚至更健康的饮食、运动习惯，还是难逃腰围渐长，体重上升的趋势。传统解释总归咎于"年纪大了，代谢变慢"，但这个模糊的借口显然无法平息科学家的好奇心——中年人的脂肪细胞里，是否藏着一个被忽视的"叛徒"？
近期，《自然·通讯》上的一篇研究给出了答案：脂肪组织中的“快递员”——脂肪祖细胞（APCs）分泌的细胞外囊泡（EVs），竟是中年肥胖的“隐形推手”！研究发现，中年人的APCs分泌的EVs中，关键抗炎分子miR-145-5p大幅减少，导致脂肪组织慢性炎症（俗称“炎性衰老”），最终引发代谢紊乱。更酷的是，团队还设计出靶向脂质体，成功将miR-145“快递”到脂肪巨噬细胞，逆转中年小鼠的肥胖！这项研究不仅揭开了中年发福的分子黑匣子，更为抗肥胖药物研发提供了全新靶点。
那么，什么是细胞外囊泡呢？
在人体这个庞大的“细胞城市”中，细胞之间并非孤岛，它们时刻保持着联系。除了经典的激素和神经传导方式外，细胞外囊泡（EVs）是一种被近年生物医学研究高度关注的新型“通讯工具”。
EVs是细胞通过胞吐作用释放出的纳米级膜泡，直径通常在30–150纳米之间。它们像“快递小车”一样，携带着蛋白质、脂类、mRNA和微小RNA（microRNA, miRNA）等多种生物分子，在细胞间穿梭，把“指令”精确送达目的地。这些EVs能够调控炎症、代谢、免疫反应等多个关键过程，在肥胖、糖尿病、心血管疾病乃至肿瘤的发生发展中，扮演着“幕后调控者”的角色。
高脂饮食实验揭示：中年鼠比年轻鼠更容易胖
为了验证“中年更容易胖”是否存在明确生理基础，研究团队采用了年龄对照的小鼠模型：3个月大的小鼠代表“年轻人”，而12个月大的小鼠对应“中年人”。
两组小鼠接受4周高脂饮食（HFD）喂养。结果显示，中年小鼠体重增长显著更快，同时表现出更严重的
通过进一步比较小鼠多个代谢器官（如肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织）的转录组变化，研究发现：只有白色脂肪组织（WAT）在中年小鼠中发生了显著转录组重编程，差异表达基因数量远高于其他器官，提示WAT可能是导致中年肥胖的“第一站”。
脂肪祖细胞老了，快递也“发不动了”
那么，在WAT中，哪个细胞亚群“出了问题”？
研究团队对年轻与中年人群的脂肪组织进行了单核RNA测序（snRNA-seq），识别出25个细胞亚群。其中，APCs——也就是负责脂肪组织更新和分化的脂肪祖细胞，在中年样本中表现出最显著的衰老特征。这些细胞不但数量减少，还表现出明显的衰老标志（如p16、p21、p53等基因上调），其分泌的EVs也发生了显著变化。
进一步分析发现，中年APCs分泌的EVs中，关键的抗炎miRNA——miR-145-5p，相较年轻人急剧减少。
失去miR-145的EVs，抑制不了“暴走巨噬细胞”
巨噬细胞（Macrophages）是脂肪组织中的“免疫哨兵”，它们有两种“性格”——M1型是“火爆脾气”，负责清除感染，但也容易引发慢性炎症；M2型则温和修复，维持组织稳态。
实验显示，年轻APCs释放的EVs能够被巨噬细胞吞噬，运送miR-145-5p，有效抑制M1型巨噬细胞的活化和促炎因子表达。而中年APCs由于EVs中miR-145含量不足，对巨噬细胞的“管束力”减弱，M1巨噬细胞“失控”，导致脂肪组织慢性低度炎症（inflammaging），这正是中年肥胖和代谢紊乱的重要推动力。
机制研究进一步发现，miR-145的关键靶点是SELL（L-selectin），这是一种参与细胞黏附与迁移的分子，其上调可激活NF-κB信号通路，驱动巨噬细胞极化为M1型。通过miR-145对SELL的直接抑制，EVs可以调控免疫平衡，减轻炎症。
“补快递”实验：递送miR-145，就能瘦！
如果问题出在miR-145送不到位，那是否可以“补上”它呢？
研究人员设计了一种靶向巨噬细胞的阳离子脂质体（miR-145@tar-lip），模拟EVs功能，专门装载miR-145，并通过尾静脉注射递送到中年小鼠体内。
结果令人振奋！接受miR-145脂质体治疗的中年小鼠，在高脂饮食下体重增长显著减缓，脂肪组织炎症水平下降，胰岛素敏感性提升，代谢功能得到有效恢复。更重要的是，这种脂质体能精确送达脂肪组织中的巨噬细胞，发挥定点作用，几乎无副作用！
小结
这项研究首次揭示了中年人更易肥胖的原因：随着脂肪祖细胞的衰老，其分泌的细胞外囊泡（EVs）无法有效传递抗炎信号（miR-145-5p），导致巨噬细胞失控，引发脂肪组织炎症和代谢紊乱。
这也意味着，中年肥胖并非简单的“吃得多、动得少”，而是深层的细胞通讯障碍所致。
值得一提的是，miR-145不仅调控炎症与肥胖，其在心血管疾病、肿瘤甚至神经退行性疾病中也展现出多重作用。因此，以EVs为“载体”、miRNAs为“药物”的策略，有望在多个领域拓展应用。
下一步，科学家们可能会尝试开发口服或皮下注射形式的EVs模拟物，降低治疗门槛；也可能将EVs工程化、定制化，用于个性化代谢干预。总之，未来的减肥药，或不再是依赖抑制食欲或加速代谢，而是恢复“细胞间的顺利沟通”。是不是听着超厉害！让我们一起来期待吧！
参考文献：
1. Kumar, M.A., Baba, S.K., Sadida, H.Q. et al. Extracellular vesicles as tools and targets in therapy for diseases. Sig Transduct Target Ther 9, 27 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01735-1
2. Zhou, Q., Gao, J., Wu, G., Wang, C., Yang, Y., Huang, T., Wang, Y., Yue, T., Gao, Z., Xie, H., Xiong, F., Xiang, K., Yong, T., Zhang, W., Zhang, T., Kong, W., Chen, C., Zhang, S., Yu, Q., Fan, X., … Wang, C. Y. (2025). Adipose progenitor cell-derived extracellular vesicles suppress macrophage M1 program to alleviate midlife obesity. Nature communications, 16(1), 2743. https://doi.org/10.1038/s41467-025-57444-y
来源：生物谷
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