肾行前言：慢性肾脏病贫血的发病机制和新型治疗策略探讨_慢性肾脏病_贫血

肾行前言：慢性肾脏病贫血的发病机制和新型治疗策略探讨

2025-04-02 来源：医脉通

关键词：慢性肾脏病贫血

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引言

为了改变目前我国对早期慢性肾脏病（CKD）患者的评价与管理不足，构建慢性肾脏病早期筛查、早期诊治、长期管理的医疗健康模式，更好地传递领域内前沿新知、规范诊疗，践行符合我国国情的专业CKD早期评价与管理工作。近日，由上海市医药卫生发展基金会牵头开展的“慢性肾脏病早期评价与管理实践行”项目，在山东开展的线下城市交流会如期举行，此次会议邀请了临沂金锣医院李延国教授担任会议主席兼主持人，与来自临沂市人民医院的杨秀芹主任和张磊主任共同讨论了“肾性贫血的发生机制与治疗优选策略管理”。

会议伊始，由李延国教授进行开场致辞。李教授提到，肾性贫血是CKD的常见并发症，深入探讨肾性贫血的发病机制及新型治疗策略，对于改善CKD患者的生活质量具有重要意义。此次会议非常能够荣幸邀请到杨秀芹主任和张磊主任为我们带来精彩的演讲和深入的探讨。此外，也欢迎其他在线上参与的众多重量级专家和老朋友，共同为慢性肾脏病贫血的治疗出谋划策。

杨秀芹主任

机制革新，打破低氧适应：HIF-PHI引领肾性贫血治疗新策略

CKD患者常常伴随着贫血，且随着疾病进展患病率越来越高，超过一半的非透析患者存在贫血，CKD5期患者贫血患病率高达90.2%^[1]。这不仅影响患者的生活质量^[2]，还加剧了疾病的进展。与非贫血患者相比，贫血患者的心血管事件发生风险、肾病进展风险、死亡风险均显著升高^[3,4]。因此，针对CKD贫血的治疗策略显得尤为重要。

然而，我国针对肾性贫血的治疗现状并不理想。一项非透析依赖的慢性肾脏病（NDD-CKD）患者治疗现状调查结果显示，包含铁剂的治疗方案占总体的55.2%-78.4%，起始治疗阶段主要为单口服铁，占34%^[5]。尽管铁剂治疗方案在临床实践中占比较大，但治疗后Hb达标率仅为12.3%^[6]。长期口服铁剂治疗NDD-CKD贫血患者的应答率也不足50%^[7]。杨教授在讲座中提到，近年来随着医学研究的深入，我们对CKD贫血的发病机制有了更加清晰的认识，也涌现出了一些新型的治疗药物和方法。

肾性贫血的发生机制包含多种病因（图1），其中缺氧诱导因子（HIF）通路受损是关键因素之一^[8]。正常情况下，HIF在缺氧条件下能够启动一系列生理反应，促进红细胞生成。然而，CKD患者的HIF反馈回路受损，无法正常反馈缺氧信号，导致肾脏造血不足。此外，由于肾脏功能受损，导致铁调素的异常升高，进而抑制了肠道对铁的吸收和巨噬细胞对铁的释放，造成铁利用障碍。炎症、氧化应激等因素也在CKD贫血的发病中起着重要作用。铁调素水平升高也会影响铁代谢，导致铁利用障碍。这表明，肾性贫血的治疗需要综合调控多个方面，单纯补铁难以满足肾性贫血的治疗需求。

图1.CKD贫血发生的生理机制包含多种病因

低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物正逐渐崭露头角，为CKD贫血的治疗提供新的选择。HIF-PHI能够抑制HIF-PH酶，从而稳定HIF并启动其通路。通过多个途径促进红细胞生成，HIF-PHI能够打破低氧适应，为肾性贫血的治疗提供新策略。研究表明，HIF-PHI能够促进内源性促红细胞生成素（EPO）生成，同时降低铁调素水平，改善铁的吸收和利用。动物实验数据显示，EPO/促红细胞生成素受体（EPOR）与HIF-1α、HIF-2α的变化趋势一致，提示HIF调控EPO/EPOR的表达。此外，HIF-PHI还能够上调二价金属离子转运蛋白1（DMT1）和十二指肠细胞色素b还原酶（DcytB）的表达，直接促进铁的吸收^[9-13]。

鉴于HIF-PHI在肾性贫血治疗中的显著疗效，多项国内外权威指南已将其列为CKD贫血患者的一线治疗方案。例如，《HIF-PHI治疗肾性贫血中国专家共识（2022版）》推荐HIF-PHI用于透析依赖（包括血液透析和腹膜透析）和非透析依赖CKD患者合并肾性贫血的治疗^[14]。《慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南（2022版）》也推荐根据体重设定HIF-PHI 起始剂量，同时应结合患者既往使用红细胞生成刺激剂（ESAs）剂量以及基础血红蛋白水平、铁代谢等多种因素进行调整^[15]。

HIF-PHI作为一种新型的HIF-PHI类药物，已经在临床上得到了广泛的应用。临床研究表明，HIF-PHI能够显著长期提升CKD患者的血红蛋白（Hb）水平，同时改善铁代谢和降低铁调素水平^[16-18]。

一项针对透析前肾性贫血的3期试验中^[16]，研究者将患者随机分配为HIF-PHI组或安慰剂组。结果显示，服药8周后试验组患者的Hb水平有显著提升，达到了主要临床终点。在HIF-PHI治疗的26周内，84%的患者Hb水平达到了治疗靶目标值（图2）。

图2.HIF-PHI有效纠正非透析CKD贫血，达标率达84%

长队列随访研究结果显示^[17]，HIF-PHI治疗可维持NDD-CKD患者Hb水平在10.0-12.0g/dL内长达2年（图3）。探索性分析显示，无论基线铁状态如何，HIF-PHI较安慰剂能够显著提升患者Hb水平，同时改善铁代谢，降低铁调素^[17]。回顾性研究提示，与维持ESA治疗组患者相比，ESA转换为HIF-PHI治疗组患者能够以逐渐降低的HIF-PHI剂量来获得更高的Hb水平提升，并观察到铁代谢水平的改善^[18]。

图3. HIF-PHI治疗可维持NDD-CKD患者Hb水平在10.0-12.0g/dL内长达2年

杨主任在演讲最后强调，在使用HIF-PHI类药物时，临床医生需要严格掌握用药指征和剂量，避免不必要的风险。同时，我们还需要关注患者的整体健康状况和生活质量，制定个性化的治疗方案，为患者提供更加全面的医疗服务。除了药物治疗外，还需要关注CKD患者的营养状况和生活方式。营养不良和不良的生活方式都可能加剧贫血的症状和疾病的进展。因此，我们需要为患者提供全面的营养支持和健康指导，帮助他们改善营养状况和生活方式，从而更好地控制疾病的发展。CKD贫血的治疗是一个长期而复杂的过程。我们需要不断探索和创新，为患者提供更加精准、有效的治疗方案。同时，我们也需要加强跨学科的合作和交流，共同推动CKD贫血治疗领域的发展和进步。

张磊主任

机制溯源：探索铁稳态与功能性缺铁的CKD贫血治疗新模式

张磊主任指出，CKD患者常常伴随着贫血的并发症，这是由于多种因素共同作用的结果。其中，铁代谢的异常是导致CKD贫血的重要原因之一。铁是维持人体正常生理功能所必需的微量元素，其在体内的代谢和平衡状态被称为铁稳态（图4）。正常情况下，人体通过一系列复杂的机制来维持铁的吸收、利用、储存和排泄之间的平衡。

图4.正常铁代谢

然而，在CKD患者中，由于肾功能受损，铁稳态往往遭到破坏，导致贫血的发生。CKD患者贫血的主要原因之一是红细胞生成减少，而红细胞生成又与铁的有效利用密切相关。铁稳态失衡在CKD贫血中扮演了重要角色，其中功能性缺铁是一种特殊且常见的铁缺乏类型。功能性缺铁是指机体铁储存充足，但铁不能从储存中有效调动以满足红细胞生成的需要。这种状态下，即使患者体内铁总量并不低，但由于铁的转运和利用障碍，仍然会出现贫血（图5）。

图5.功能性缺铁的原因及诊断

一项研究调查191719 名CKD患者贫血发生率的结果表明，约70%的非透析CKD贫血患者并非绝对铁缺乏，NDD-CKD贫血患者中存在缺铁的不到一半，且17.5%是功能性铁缺乏，绝对铁缺乏占比仅30.2%。功能性缺铁的发生与多种因素有关，其中铁调素水平升高是一个关键因素。铁调素是一种调节铁代谢的激素，它通过与铁转运蛋白（FPN）结合，抑制肠道铁的吸收和巨噬细胞铁的释放，从而降低循环中的铁含量。在CKD患者中，由于炎症、氧化应激等因素的刺激，铁调素水平往往升高，导致功能性缺铁的发生。

功能性缺铁对CKD贫血的治疗提出了挑战。传统的补铁治疗虽然可以增加体内的铁总量，但并不能有效改善功能性缺铁患者的贫血状况。因为补铁会增加铁调素的水平，进一步抑制铁的转运和利用，形成恶性循环。因此，在治疗CKD贫血时，不能一味补铁，需要明确判断患者的铁缺乏类型，并合理选择治疗方案。《中国肾性贫血诊治临床实践指南》指出功能性铁缺乏的患者由于存在铁元素的转运和利用障碍，因此即使充足剂量的ESAs治疗，也不能有效纠正贫血或引起ESAs低反应^[19]。对于储存铁并不缺乏的功能性缺铁患者，补铁本身就可增加铁调素水平，静脉补铁进一步增高铁调素，加重功能性缺乏，导致恶性循环，或有可能引起铁过载，而过多的自由铁则可以产生过多自由基，引起氧化应激，损害细胞膜，导致细胞或器官损伤，甚至死亡。同时使用静脉补铁进行补铁时还需慎重考虑临床应用风险，如可能出现的过敏反应、心血管事件、感染和铁过载风险（图6）^[20]。

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图6.铁过载的风险

针对铁稳态失衡和功能性缺铁的问题，CKD贫血的治疗需要采用新模式。一方面，需要通过综合调控来打破低氧适应，促进红细胞生成；另一方面需关注铁稳态的维持。HIF-PHI可通过抑制HIF的降解，启动HIF通路，促进红细胞生成相关基因的表达，从而增加红细胞生成^[13]。同时，HIF-PHI还能降低铁调素水平，改善铁的转运和利用障碍，对功能性缺铁患者具有显著的治疗效果^[13]。这种双重作用机制使得HIF-PHI类药物在治疗CKD贫血方面具有独特的优势。

一项纳入10项研究的Meta分析结果显示，HIF-PHI显著降低铁调素水平（SMD-1.44 95%CI -2.19-0.7，P=0.0002），HIF-PHI通过调节铁调素水平改善功能性铁缺乏和铁利用障碍，这也有助于间接影响红细胞生成和减少炎症。HIF-PHI是HIF-PHI的代表药物，中国IV期ALTAI研究提示，HIF-PHI在纠正贫血同时可能改善CKD患者胃肠道铁吸收（图7）^[21]。中国III期临床研究提示，HIF-PHI治疗NDD-CKD贫血同时发现患者铁代谢改善，无需常规静脉补铁（图8）^[16]。

图7.中国IV期ALTAI研究：HIF-PHI对铁吸收的影响

图8.HIF-PHI改善NDD-CKD铁代谢

张磊主任在演讲最后总结，铁稳态失衡和功能性缺铁在CKD贫血中扮演了重要角色。针对这些问题，临床医生需要采用新模式进行治疗，包括综合调控促进红细胞生成、关注铁稳态的维持以及合理选择治疗方案等。随着研究的不断深入和新药物的研发，相信未来CKD贫血的治疗效果会得到进一步提升。

讨论环节

在杨秀芹主任和张磊主任的精彩演讲之后，与会专家就肾性贫血的发病机制和新型治疗策略进行了深入的讨论和交流。

李延国教授首先表示，他非常感谢两位讲者带来的精彩分享，并认为这些分享为肾性贫血的治疗提供了新的思路和策略。他指出，传统的EPO和铁剂治疗虽然在一定程度上能够缓解贫血症状，但往往存在效果不理想、不良反应多等问题。而HIF-PHI类药物的出现，为肾性贫血的治疗提供了新的选择。他期待未来能够有更多的临床研究来验证HIF-PHI类药物的安全性和有效性，并为患者带来更好的治疗效果。

随后，与会专家就HIF-PHI类药物的作用机制、临床应用以及潜在风险等方面进行了深入的探讨。有专家指出，HIF-PHI类药物通过激活HIF通路，可以促进内源性的EPO生成和铁的利用，从而有效地纠正肾性贫血。然而，也有专家对其潜在风险表示担忧，如可能导致高血压等副作用。因此，在临床应用过程中需要严格掌握用药指征和剂量，避免不必要的风险。

在讨论过程中，与会专家还就CKD患者的整体健康状况和生活质量进行了讨论。有专家指出，除了药物治疗外，CKD贫血患者还需要关注营养状况及其他方面的问题。通过综合评估患者的整体健康状况和需求，制定个性化的治疗方案和护理计划，才能为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

结语

本次会议就慢性肾脏病贫血的发病机制和新型治疗策略进行了深入的探讨和交流。HIF-PHI类药物的出现为肾性贫血的治疗提供了新的选择。通过激活HIF通路，HIF-PHI类药物可以促进内源性的EPO生成和铁的利用，维持铁稳态，从而有效地纠正肾性贫血。然而，在临床应用过程中也需要严格掌握用药指征和剂量，避免不必要的风险。此外，与会专家还强调了CKD患者的整体健康状况和生活质量的重要性。通过综合评估患者的整体健康状况和需求，制定个性化的治疗方案和护理计划，才能为患者带来更好的治疗效果和生活质量。希望本次“慢性肾脏病早期评价与管理实践行”项目能够继续加强不同级别的医院和医生之间的交流和合作，共同推动慢性肾脏病贫血治疗领域的发展和进步。

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11.2014-Linking hypoxia and iron homeostasis:a ‘plate’ full of factors