动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国心血管疾病死亡的首要原因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的首要靶点。随着研究的深入，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）等指标在评估心血管风险中的重要性逐渐凸显。在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）上，来自中国医学科学院阜外医院的郭远林教授带来了题为“降脂以降低ASCVD风险：靶点解析”的精彩报告，详细分享了血脂管理中的关键靶点与治疗策略。
一、降脂靶点类型
1. 血液中的脂蛋白类型
➤LDL-C
低密度脂蛋白（LDL）是致动脉粥样硬化的主力军：①单个颗粒胆固醇含量占比最高；②血脂代谢正常时，LDL颗粒数量占比最高。
➤non-HDL-C
除HDL外所有脂蛋白颗粒中的胆固醇总量，但并非所有含胆固醇颗粒均可致动脉粥样硬化。
➤ApoB
除HDL颗粒外，所有颗粒都含有ApoB，1个脂蛋白颗粒含有1分子ApoB。直径≤70nm的颗粒可将胆固醇带入内皮。致动脉粥样硬化的脂蛋白类型包括LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒（TRL）残粒、脂蛋白(a)[Lp(a)]。
2. 国内外指南推荐降低ASCVD风险的降脂靶点
➤2018年AHA胆固醇管理指南：
•LDL-C降幅≥50%为靶标。
•non-HDL-C：接受最大耐受剂量他汀后，non-HDL-C≥2.6mmol/L时可考虑联合PCSK9i。
➤2019年ESC血脂异常管理指南:
•LDL-C：首要靶点。
•non-HDL-C：次要靶点。
•ApoB：替代靶点（优于non-HDL-C）。作为替代靶点的临床情况包括高甘油三酯血症（HTG）、糖尿病、肥胖、未治疗时LDL-C水平极低。
➤2023年中国血脂管理指南:
•LDL-C：首要靶点。
•non-HDL-C：靶点。临床情况包括糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯（TG）、极低LDL-C。
•ApoB：次要靶点。临床情况包括糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯、极低LDL-C。
二、降脂靶点孰主孰次
1. 检测方法
表1 检测方法对比
➤LDL-C
•测定的可及性：基层普及，优于ApoB、non-HDL-C。
•患者的便捷性：计算法因受TG影响需空腹测量；HTG影响直接测定法。
•结果的精准性：HTG影响精准性，即使采用直接测定法。
•诊疗的经济性：计算法无需增加额外费用；直接测定法检测费用略有增加。
•指标的局限性：①仅反映LDL颗粒所携带的胆固醇总量，不能区分LDL颗粒的数量和大小；②HTG、糖尿病、代谢综合征、极高Lp(a)状态下，LDL-C可能不再是循环中携带胆固醇的主力军。
➤non-HDL-C
•测定的可及性：医患认知尚未普及，影响其可及性，劣于LDL-C。
•患者的便捷性：计算non-HDL-C的总胆固醇（TC）、HDL-C，无需空腹，优于LDL-C。
•结果的精准性：酶学法测定TC、HDL-C后即可算得，不受TG影响，精准。
•诊疗的经济性：来自计算，无需增加额外费用。
•指标的局限性：不反映颗粒数量、大小（类型），仅反映潜在的可导致动脉粥样硬化的胆固醇总量。
➤ApoB
•测定的可及性：认知、方法学均未普及，可及性不如LDL-C和non-HDL-C。
•患者的便捷性：无需空腹（测定ApoB100），优于LDL-C（计算法）。
•结果的精准性：商业化免疫比浊法，优于LDL-C。
•诊疗的经济性：需增加额外费用。
•指标的局限性：①不包括ApoB48（尽管通常血浆ApoB48含量极少，即使餐后也<1%，但对于乳糜微粒血症患者，则低估了ApoB水平）；②不能区分颗粒大小（类型）。
2. 风险预测
（1）non-HDL-C vs LDL-C
使用Framingham心脏研究的患者数据（男性2693例，女性3101例），患者基线时均无冠心病（CHD），评估不同LDL-C和non-HDL-C水平时的CHD风险：
•在相同non-HDL-C水平时，LDL-C和CHD发病风险无相关性。
•相反，在相同LDL-C水平时，non-HDL-C与CHD发病风险强相关。
•与LDL-C相比，non-HDL-C预测CHD发病风险的能力更强。
（2）ApoB vs non-HDL-C
发表在Circ Cardiovasc Qual Outcomes上，纳入10余项大型流行病学研究的荟萃分析结果显示，ApoB的心血管风险预测价值最高。
图1 森林图
（3）non-HDL-C vs ApoB or LDL-C
发表在JAMA上的一项荟萃分析纳入31853例接受他汀治疗的患者，旨在探索他汀治疗后1年血脂水平与未来主要心血管不良事件（MACE）风险的关系。研究结果显示，non-HDL-C与MACE风险的相关性大于ApoB和LDL-C。
（4）ApoB & non-HDL-C vs LDL-C
发表在Am Coll Cardiol上的哥本哈根普通人群研究纳入13015例已接受他汀治疗的患者，研究终点为全因死亡、心肌梗死。研究结果显示，ApoB & non-HDL-C升高是全因死亡和心肌梗死的预测因子；LDL-C升高，ApoB or non-HDL-C不高，不增加风险。
3. 治疗靶点
（1）LDL-C vs non-HDL-C vs ApoB
在FOURIER研究的基线数据中，LDL-C和non-HDL-C达标的患者中ApoB未达标者较少，但LDL-C和ApoB达标的患者中non-HDL-C未达标者较多。可见，non-HDL-C达标后ApoB基本达标，non-HDL-C是重要的治疗靶点。
（2）如何降低non-HDL-C？
➤降LDL-C药物：non-HDL-C降幅≈LDL-C降幅。
•他汀类药物：来自LDL-C、残粒-C降低。
•胆固醇吸收抑制剂：来自LDL-C、残粒-C降低。
•PCSK9i：来自LDL-C、Lp(a)、残粒-C降低。
➤降TG药：non-HDL-C降幅远低于TG降幅（仅10%-20%）。
•烟酸：来自HDL-C升高，LDL-C、Lp(a)降低。
•贝特：来自HDL-C升高（但可能升高LDL-C）。
•高纯度鱼油：来自VLDL-C降低（但可能升高LDL-C）。
（3）如何降低ApoB？
➤减少ApoB或VLDL的产生：米泊美生/洛美他派（导致脂肪肝和转氨酶升高）。
➤增加ApoB从血浆中的清除：
•上调肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）：他汀、依折麦布、PCSK9i、贝派地酸。
•肝脏经非LDLR途径摄取：ANGPT3i或有前景，但尚需心血管终点试验（CVOT证据）验证。
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