作者：陈夏，遵义医科大学麻醉医学院；王勇，贵州省六盘水市人民医院；魏义勇，遵义医科大学附属医院麻醉科
研究者从分子生物学机制、神经递质系统机制、受体机制、离子通道机制等多个方面对吗啡成瘾展开了一系列的研究，其中离子通道机制是目前研究的重要方向，是研究新靶点和新药物的重要切入口。目前的研究表明，电压门控、配体门控和机械门控等离子通道均参与了吗啡成瘾的机制。因此本文就吗啡成瘾的上述离子通道机制作一综述。
1. 吗啡成瘾概述
药物成瘾是一种慢性神经精神疾病，其主要症状为过度渴求摄入精神类药物，以寻求欣快或缓解痛苦，进而诱发认知、记忆和情绪的根本变化。药物成瘾的核心临床症状为药物戒断与药物渴求的长期复发性循环，随着药物成瘾病程延续，使用药物带来的快感减少，导致患者对精神药物的需求上升，进而加重了药物使用者的药物依赖。
吗啡成瘾是吗啡等成瘾药物作用于机体后，产生奖赏效应，其作用机制为吗啡作用于腹侧被盖区(ventral tegmental area， VTA)中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid， GABA)能神经元上的μ受体，吗啡与μ受体结合后抑制GABA能神经元，从而解除其对
2. 吗啡成瘾的离子通道机制
2.1 电压门控离子通道与吗啡成瘾
2.1.1 超极化激活环核苷酸门控非选择性阳离子(HCN)通道与吗啡成瘾
HCN通道广泛存在于中枢神经系统，包括对药物成瘾相关的重要区域：NAc、前额叶皮质(prefrontal cortex， PFC)、VTA和海马。属于电压门控离子通道超家族，可被细胞内环核苷酸激活。吗啡可增加体外
环核苷酸的调节作用取决于不同的HCN亚单位，其中cAMP敏感性在HCN2和HCN4中较高，在HCN1中较弱，在HCN3通道中缺失。特异性抑制剂ZD7288阻断脊髓HCN通道，可有效延缓吗啡诱导的镇痛耐受。据报道，奖赏反应的增强也与吗啡致敏大鼠腹部节段区域HCN2过表达有关。抑制HCN通道可以有效地降低吗啡诱导慢性镇痛耐受的发展。
2.1.2 小电导钙激活钾(SK)通道与吗啡成瘾
SK通道是K+选择性、电压非依赖性、通过细胞内Ca2 +浓度升高而激活的一种钾通道，其介导的K+电流是形成神经元动作电位后超极化(after hyperpolarization， AHP)的重要机制。SK通道在动作电位AHP的作用决定了它是细胞兴奋性的重要调节因子，因此有可能通过改变神经元的兴奋性而参与吗啡
NAc和内侧PFC(medial PFC， mPFC)神经元兴奋性可能会受到AHP动作电位幅度的影响，包括中等AHP (medium AHP， mAHP)和快速AHP，前者被认为由SK通道调节。SK通道通过促进AHP和调节突触可塑性影响神经元兴奋性。啮齿动物研究表明，mPFC边缘区(IL)中的SK2通道通过代谢型
另一方面，Rac1是小GTP酶Rho家族的成员，可能调节SK通道活性和放电模式，影响NAc和mPFC神经元突触可塑性，进而影响反复药物暴露。mPFC中SK3亚单位表达增加，实验动物会发生吗啡戒断。吗啡戒断时，mPFC和NAc中，对SK通道发挥增强作用的蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性增强。此外，SK通道及其上游机制在吗啡戒断过程中也发挥重要作用，吗啡戒断1周后，mPFC中的SK通道被Rac1信号通路上调。
2.2 配体门控离子通道与吗啡成瘾
NAc中的谷氨酸能神经元突触可塑性是阿片类药物急性奖赏效应、阿片类药物成瘾的重要因素。NAc谷氨酸传递增强是躯体和有效戒断症状的基础。急性吗啡暴露会增加NAc中的细胞外谷氨酸。谷氨酸受体可分为两大类：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑哌酸(AMPA)，多种谷氨酸受体已被证明通过影响突触形态的可塑性参与成瘾记忆的获得和巩固。
(1) AMPA受体(AMPAR):AMPAR是配体门控的离子型谷氨酸受体家族成员，在哺乳动物中枢神经系统的快速兴奋性突触传递中起着关键作用。AMPAR是GluR1-4亚单位的四聚体集合，大多数AMPAR含有GluR1和GluR2亚单位，其中GluR2亚单位对Ca2+的渗透性至关重要。调节AMPAR参与了长时程增强(LTP)和长时程抑制的突触功能，以及兴奋性突触的稳态突触可塑性。
缺乏GluA2同源GluA1的AMPAR具有较高钙通透性和通道电导，其动态膜插入是诱导突触增强和LTP的主要机制。暴露于阿片类药物会通过AMPAR的GluA2上调功能，增加AMPAR介导的突触反应，从而促使成瘾性药物摄入。在LTP的早期阶段，同源GluA1 AMPAR转移到突触中，被认为是学习和记忆的细胞基础，也是许多神经疾病(包括阿片类药物成瘾和慢性疼痛)的机制。研究表明，CeA-GluA1参与吗啡奖赏过程，GluA1适应在消极和积极联想学习中都起着关键作用。
(2) NMDA受体(NMDAR):NMDAR是一种配体门控离子通道，由两个强制性NR1亚基和两个调节性NR2(a-D)或NR3(a-B)亚基组成。NR1和NR2B亚单位参与吗啡耐受。含有GluN2B的NMDAR(GluN2B-NMDAR)蛋白水平随着吗啡条件性位置偏好(CPP)在海马中的表达和恢复而特异性增加，选择性阻断GluN2B-NMDAR可抑制吗啡CPP的表达。
研究表明，成瘾药物刺激突触前膜释放谷氨酸，导致AMPARs快速激活和突触后膜去极化。因此，在AMPARs介导去极化后，NMDAR被激活。通过激活的NMDAR细胞外钙内流，激活NMDAR和记忆核转录因子的下游蛋白激酶，调节靶基因的表达并形成新的突触，导致成瘾记忆的巩固。背根神经元(DRG神经元)鞘内注射MPEP(mGluR5拮抗剂)或条件性敲低mGluR5可减轻吗啡治疗诱导的痛觉过敏和耐受。
2.3 机械门控离子通道与吗啡成瘾
2.3.1 典型瞬时受体电位(TRPC)1/4/5通道
TRPC通道是非选择性的质膜阳离子通道，可渗透Na+和Ca2+。激活后，这些通道有助于质膜去极化和钙依赖性细胞内级联的启动。
研究发现，TRPC1/4/5通道参与空间工作记忆和学习适应。敲除TRPC1、TRPC4和TRPC5可减少海马突触传递与工作记忆缺失。另一项研究显示，TRPC4和TRPC5分别参与杏仁核的焦虑样行为和天生恐惧反应。慢性吗啡暴露导致脊髓中TRPC1/4/5通道上调，TRPC1/4/5缺失小鼠表现出镇痛耐受和痛觉过敏减弱。TRPC1/4/5通道是吗啡诱导耐受发展的关键介质。TRPC1、TRPC4和TRPC5蛋白的缺失，抑制了脊髓重塑和慢性吗啡治疗，为吗啡诱导的痛觉过敏和镇痛耐受提供了新的机制。
2.3.2 TRPC6
TRPC6是一种Ca2+渗透性非选择性阳离子，具有多种生理功能的通道。TRPC6在中枢神经系统广泛表达，包括大脑皮质、海马和脊髓中。慢性吗啡暴露增加脑脊液中TRPC6表达，提示TRPC6参与吗啡依赖。吗啡治疗后脊髓中的CaMKⅡα活性增加。脊髓上抑制或脊髓抑制CaMKⅡα可以预防或逆转吗啡耐受和依赖。CaMKⅡα活化需要升高细胞内Ca2+和激活的钙调蛋白。TRPC6 siRNA抑制吗啡诱导的CaMKⅡα表达增加，通过调节CaMKⅡα的表达或活性，提示TRPC6可以调节吗啡诱导。
另一方面，CaMKⅡα可以磷酸化并激活TRPC6通道，导致Ca2+通道内流。CaMKⅡαTRPC6通道在吗啡诱导的耐受性和痛觉过敏中可能以前馈方式相互作用。研究发现，吗啡导致脊髓中TRPC6表达增加，参与吗啡诱导耐受性和痛觉过敏的发展。
2.3.3 瞬时受体电位
TRPV1是一种非选择性阳离子(Ca2+)通道，可被酸性环境(pH≤ 5.9)、高温(>42 ℃)、内源性大麻素、内源性脂质和辣椒素等激活。药物成瘾密切相关的大脑区域，如额叶皮质、海马、VTA和纹状体，TRPV1表达增加。TRPV1拮抗剂SB366791，抑制了大鼠可卡因寻求行为的恢复，并减少了小鼠和大鼠吗啡诱导的成瘾行为，而TRPV1激动剂辣椒素促进了吗啡奖赏，TRPV1拮抗剂能有效阻止吗啡耐受，TRPV1拮抗剂显著减少了吗啡依赖小鼠的戒断症状。
长期吗啡暴露可能通过调节TRPV1下游靶点，如脊髓背角P物质(SP)和
3. 结语
吗啡是一种经典的阿片类镇痛药物，常用于治疗慢性痛、癌痛、
来源：陈夏,王勇,魏义勇.吗啡成瘾的离子通道机制研究进展[J].中国临床研究,2024,37(04):497-500.
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