2024年欧洲肿瘤内科学会年会（2024 ESMO）于9月13日至9月17日在西班牙巴塞罗那隆重召开，来自全球肿瘤领域的学者共聚一堂、分享肿瘤诊疗的最新研究进展。作为在全世界范围内受广泛关注的I-SPY2试验平台，以其新颖的研究设计有望引领临床研究未来发展方向。在本届ESMO中，I-SPY2.2研究再创佳绩，两项成果入选延迟发布摘要（LBA），医脉通特邀大连医科大学附属二院王嘉教授分享主要结果并进行精彩点评。

研究背景

2024年ESMO大会公布了KEYNOTE-522研究的最终结果：将帕博利珠单抗加入早期三阴性乳腺癌（eTNBC）患者的标准化疗后，中位随访时间75.1个月时，病理完全缓解（pCR）和无事件生存率（EFS）依然取得统计学意义的改善。该结果进一步夯实了免疫检查点抑制剂（ICIs）在eTNBC者中的应用。但与此同时也带来了诸多棘手的难题：1.如果选择使用帕博利珠单抗，是否应该完全按照KEYNOTE-522研究设计的化疗方案？2.对所有eTNBC者都应用帕博利珠单抗吗？3.表现为PD-L1阴性且gBRCA1/2突变阴性即“五阴性”的难治性早期乳腺癌，ICIs确无用武之地吗？4.早期HR+/HER2-患者中ICIs的应用人群与方案的研究设计又应得到哪些启示。尽管冰山一角，但细品I-SPY2.2于2024年ESMO及Nature Medicine杂志上陆续公布的数据，似乎可以给到以上这些问题一点启示。

2024年ASCO大会上I-SPY2.2首次公布了研究结果*。1. Dato-DXd单药：尽管33%的pCR率并未成功达到“毕业”阈值，但也正是这一组人群通过第一模块最终实现了pCR且豁免了传统化疗，毒性在可控范围内；2. Dato-DXd联合度伐利尤单抗（Durva）方案：在Immune+反应预测亚型中尤其有效（43%的患者在接受第一模块治疗后达到pCR）。

（*精彩内容回顾请移步：王嘉教授：I-SPY2试验平台开创临床研究设计新纪元）

2024年ESMO大会上，研究组再下一城，分别在LBA15和LBA16中将两分支的后续结果公之于众。

研究方法

研究聚焦于I-SPY2.2中HER2-反应预测亚型患者（RPS）人群（S1：HR+HER2-Immune-DRD-；S2：HR-HER2-Immune-DRD-；S3：HER2-Immune+；S4：HER2-Immune-DRD+），共分为3个阶段（Block A/B/C），Block A是测试新型疗法，用以评估试验药物或试验方案的疗效与安全性，本次分析中患者在Block A分别接受Dato-DXd单药（LBA16）或Dato-DXd+Durva（LBA15）联合治疗。在治疗开始后的3、6和12周将接受磁共振成像（MRI）随访，通过MRI和活检预测有反应的患者可选择提前进行手术，否则将进入下一个治疗阶段（Block B±Block C）。进入Block B的患者接受基于RPS的紫杉类药物方案：紫杉醇±卡铂±帕博利珠单抗。进入Block C的患者接受阿霉素+环磷酰胺±帕博利珠单抗治疗。研究主要终点为pCR率。对不同RPS、HR+/HER2-和HR-/HER2-特征进行疗效评估，并以既往I-SPY数据中的亚型特异性动态对照（DC）作为标准组进行比较。

研究结果

LBA15—Datopotamab Deruxtecan（Dato）联合度伐利尤单抗（Durva）新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）率：来自I-SPY 2.2试验的结果

2022年9月至2023年8月期间，共106例患者被随机分配到接受Dato+Durva治疗方案组。共53（50%）例患者达到pCR, 其中经Block A治疗后25例、经Block B治疗后22例、经Block C治疗后6例。pCR率最高的是免疫阳性亚型（S3，n=47)，37例（79%）患者在治疗结束时达到pCR，其中Block A治疗后20例、Block B治疗后14例、Block C治疗后3例。在HR(-)Im(-)DRD(-)亚型中，经Block A+B+C治疗后pCR率优于DC。HR-/HER2-中有39/63例（39%）成功达到pCR，其中21例仅接受Block A阶段治疗。Block A阶段最常见的不良事件（AEs）为恶心、口腔炎和疲劳，主要为1-2级。

LBA16—Datopotamab Deruxtecan（Dato）新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）率：来自I-SPY 2.2试验的结果

在2022年6月至2023年9月期间，103例患者被随机分配到接受Dato单药治疗队列。共37例（35.9%）患者达到pCR，其中经Block A治疗后18例、Block B治疗后13例、Block C治疗后6例。在HR(-)Im(-)DRD(-)亚型中，虽然患者数量有限（n=11），但Dato单药治疗后的pCR率优于DC。Im+亚型pCR率最高(59%)。在敏感性分析中，对于仅符合手术标准的患者总体pCR率为67%，与DC相比无统计学差异。在HR(-)HER2(-)亚型中，51%的患者达到pCR，敏感性分析中pCR率为66%。Block A中最常见的AEs为恶心、疲劳、皮疹。口腔炎和眼部AE较少见，且大多数为低级别。

王嘉教授深度点评

首先，让我们复习一下I-SPY2研究的基本知识。该研究是基于加速多种新药快速临床应用为目的的升阶梯减毒个体化治疗方案的设计。通过影像学和分子分析预测治疗效果（RPS）给出病理完全缓解（pCR）可能性，实现高效率的新药III期临床研究成功和个体最适合术前新辅助方案的选择。I-SPY2实际上是在术前行两个模块的药物治疗，若紫杉联合新药达成期待的毕业阈值，即认为此方案可行进一步的扩大样本量的III期临床研究，同时对于达到pCR的个体来讲可以豁免蒽环类化疗。而I-SPY2.2则是在此基础上，进一步添加了一个模块，即新药单药或新药组合用药，而后的两个模块同I-SPY2。称之为“多重分配随机试验（SMART）平台”，这样一种改进后的设计使患者有两次机会可能豁免蒽环类化疗，有一次机会可能完全豁免化疗。这里的RPS是基于免疫特征、DNA修复缺陷（DRD）和HR及HER2状态将患者行6个亚型分类的。即便患者通过前两个模块效果欠佳，还有第三模块（蒽环联合方案）保驾护航，因此对每一位患者来讲也可最大限度实现利益最大化，即“患者友好（patient friendly）”。

接下来，我们来看看前文提到的几个关于早期乳腺癌ICIs的问题。

1. 当然I-SPY2.2还没有生存数据和随机对照III研究结果，但就目前的公布的pCR结果来看，若选对免疫阳性人群，豁免蒽环，甚至豁免蒽环和紫杉的组合都是可能实现的，对比KEYNOTE-522、NeoPACT等研究方案，这种“极简”的免疫联合ADC类药物方案的尝试应该会成为未来的发展方向；

2. KEYNOTE-522中，无论PD-L1表达、淋巴结状态和肿瘤大小，都没有区分出帕博利珠单抗获益的人群，一方面，单纯化疗组的长期生存也不差，如何筛选eTNBC者中ICIs获益人群，在常规“大套餐”（ER、PR、HER2）的基础之上附加免疫特征指标预测将成为未来趋势，而所谓的“免疫阳性”指标似乎并非单纯一个分子的表达，可能是基于多组学构建的预测模型；

3. 在I-SPY2.2试验RPS为HR-HER2-Immune-DRD-亚型的患者中，治疗策略的pCR率为44%，显著高于动态对照组的16%。这表明该治疗策略在该亚型中效果显著，且大多数pCR是在Block A和Block B治疗后实现的。此结果的重要意义在于：临床上表现为PD-L1阴性且gBRCA1/2突变阴性即“五阴性”难治性早期乳腺癌并非“免疫荒漠”，甚至并不需要蒽环去免疫增敏，或许ICIs与ADC类药物序贯紫杉类的“协奏曲”会成为“另辟蹊径的救命方案”。不妨大胆猜想，不远的将来我们或许可以看到“针对此亚型”的ICIs与ADC类药物联合方案的新辅助随机对照研究，同时若增加该方案周期数，或许可以取得比I-SPY2.2更高的pCR率；

4. I-SPY2.2研究的ICIs与ADC类药物的组合并没有拘泥于eTNBC，而是涵盖了一部分HR+/HER2-群体，若RPS归于Immune+的HR+亚型者，同样也看到了理想的pCR，这样的结果与此前KENOTE-756、SWOG2206研究取得的阳性结果遥相呼应。未来不仅在eTNBC中要附加免疫活性指标，即便在HR+的早期乳腺癌中，也应该开启免疫特征及DRD特征等类似RPS亚型分类的考量。

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