王嘉教授：I-SPY2试验平台开创临床研究设计新纪元_I-SPY2试验平台

王嘉教授：I-SPY2试验平台开创临床研究设计新纪元

2024-07-22 来源：医脉通

关键词： I-SPY2试验平台

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王嘉

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I-SPY2试验平台是一个创新的临床试验机制，旨在加速新药物和治疗方案在乳腺癌治疗中的开发和应用。该平台主要针对三阴性乳腺癌（TNBC）和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌，具有自适应随机设计、多药物/多臂试验、生物标志物分析、合作和数据共享、早期预测疗效等特点与优势。I-SPY2试验通过创新的设计和合作机制，显著加快了乳腺癌新疗法的开发进程，有望为患者带来更多的治疗选择和更好的预后。

医脉通特邀大连医科大学附属第二医院的王嘉教授为大家分享I-SPY2.2试验的现状与近期成果，以期让读者更加了解这一新时代的临床试验平台。

I-SPY试验平台的历史发展轨迹

肿瘤新药的成功上市与临床应用需要经过严格的临床试验层层推进。传统的临床试验一般从前临床阶段、I期、II期、III期临床研究，分别解决新方案的安全性、有效性、最佳剂量与获益人群问题，到IV期临床试验阶段，则会对长期毒副反应及生存进行评估。几十年间，这种经典模式成就了很多抗肿瘤药物，同时也付出了高昂的时间和人力成本，当然也有很多药物因为没有达到试验预设而惨遭淘汰。随着时代的发展和人类认知的进步，临床研究者质疑是不是所有新药都应该经历晚期-辅助-新辅助的过程；是不是辅助治疗的应用一定要以III期临床研究达到主要研究终点为前提；我们究竟是应该先用新药还是先找Biomarker？

新兴的“创新性临床试验设计”，包括“篮子式试验”（代表性研究：IMMU-132-01、B-AMAZE、TAPUR）、“伞式试验” （代表性研究：FUTURE、ADAPT、NeoTRIP）、“平台式试验（代表性研究：I-SPY2）”。I-SPY TRIAL是Investigation of Serial studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging And molecular analysis的缩写。被比喻为“临床试验设计改革的高速公路”，是一种利用自适应随机化（adaptive randomization）方法的试验设计。自适应随机化的特点是根据已知和不断更新的结果来预测发生事件的概率。不同于传统的频率论法，这种方法以患者为中心，同时评估多种新型药物，以最快速度将患者分配到获益可能性最大的治疗方案组。

在I-SPY 1阶段，研究者通过对局部晚期乳腺癌患者术前给予标准蒽环+紫杉类化疗药物，观察核磁（MRI）、病理和无病生存期，探索早期影像学变化和生物标记物与肿瘤对治疗应答之间的相关性，构建数据库为下一步新型药物试验平台进行条件摸索。

相比于I-SPY1研究， I-SPY2试验平台是一项针对高风险早期乳腺癌的多中心II期新辅助试验平台。研究目的是迅速确定新疗法或联合治疗方案的疗效，并基于新的影像和分子诊断及分型方法，用于疗效评估。试验中的对照组采用标准治疗方案（包括紫杉烷类±曲妥珠单抗序贯多柔比星联合环磷酰胺），主要研究终点为病理完全缓解率（pCR率）。如研究终点达到预设阈值，试验药物将“毕业”并进入更大样本的III期随机对照试验。

I-SPY2研究始于2010年1月，共有20个北美乳腺疾病中心参与，预计于2031年结束。截至目前，已评估23种治疗策略，其中至少7种新药“成功毕业”——在III期试验中成功的可能性超过85%（图1）。多项研究成果更是在The New England Journal of Medicine^1,2、npj breast cancer³、Cell Reports Medicine⁴等国际知名杂志期刊上发表。基于此，I-SPY2有望成为其他实体瘤临床研究设计的效仿模版。

图1. I-SPY 2的药物治疗方案研究

成果闪耀ASCO，I-SPY2.2研究获重点报道

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会每年都汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，共同探讨当前国际最前沿的研究发现和临床试验成果。本届大会上，I-SPY2.2斩获两项LBA（延迟公布摘要）集中报道，引发热议！

LBA509

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)新辅助治疗后的pCR率：I-SPY2.2研究结果⁵

I-SPY2.2采用顺序多任务随机试验（SMART）设计，旨在最大化每位患者实现pCR的机会。其患者友好型设计的主要特点包括：首先评估第一个治疗阶段的研究药物；向患者保证将有两次额外的治疗机会，均会经过验证并与其亚型匹配，以达到最佳治疗效果；同时尽量减少不必要的治疗带来的毒性影响。

LBA509汇报的Dato-DXd部分是ISPY 2.2研究的首个结果。患者随机化后接受Block A新辅助治疗，随后基于预测残留癌负荷“preRCB”临床降期情况选择后续治疗方式（Block B/C，图2）。入组患者根据反应预测亚型（RPS）、DNA修复缺陷（DRD）、激素受体（HR）以及HER2状态分组（图3）。

图2. I-SPY2.2试验平台Dato-DXd研究臂试验设计

图3. 患者分组

2022年8月至2023年6月，共103例患者入组Dato-DXd研究臂，33例患者(32%)在Block A给予有利的preRCB治疗后接受手术，69例患者(67%)继续接受Block B/C治疗。经4个周期Dato-DXd新辅助治疗后，有32%的患者能跳过传统化疗进入手术阶段，但没有达到可进入III期试验的阈值（pCR>85%，图4）。

图4. Block A阶段疗效总结

尽管如此，依然可以在特定亚组中观察到积极的信号（如免疫+，DRD+，三阴性）。与TROPION-Breast01研究相比，在Dato-DXd单药组治疗中，没有观察到新的安全性信号，没有因为毒性而停药。关于整个治疗过程的数据将在未来的会议上报道。I-SPY2.2试验继续稳定入组中，期待在未来几年里使用这种设计来不断完善新辅助治疗方法。

LBA501

Dato-DXd联合度伐利尤单抗（Durva）新辅助治疗后的pCR率：I-SPY2.2 研究结果⁶

ISPY2.2是一项针对Mammaprint高风险II/III期乳腺癌患者的新型新辅助治疗研究，旨在通过个体化治疗最大化每位患者的pCR率。临床前数据表明，Trop-2抑制剂可以增强抗肿瘤免疫应答，提高PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效^7,8。在Ib/II期BEGONIA研究中， Dato-DXd+Durva在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者一线治疗中，自最后一次紫杉类药物治疗超过12个月的客观缓解率（ORR）达79%⁹。因此，本研究采取Dato-DXd+Durva治疗方案。在Block A中共给予患者4个周期Dato-DXd+Durva，结果显示，该方案使33%的患者能够直接进行手术，豁免传统化疗（如豁免TAC方案，图5）。

图5. LBA501试验流程

特别值得注意的是，Dato-DXd+Durva在具有免疫反应预测亚型的患者中表现尤为显著，43%的患者在Block A治疗结束后达到pCR（最保守的估计，图6）。

图6. Dato-DXd+Durva在免疫+亚型组达到目标阈值

根据Block A所有数据建模（图7），预测的pCR率高达65%。

图7. Dato-DXd+Durva组建模后的pCR率

此外，这种组合治疗方案的毒性特征与既往研究结果一致，2%的患者因为AEs停止Dato-DXd治疗，5%的患者因为AEs停止Durva治疗，≥3级不良事件罕见。Dato-DXd+Durva未增加间质性肺病（ILD）的发生率（1例）。为患者提供地塞米松漱口水用于预防口腔炎，依从性各不相同。与传统化疗相比，贫血和中心粒细胞减少症少见且程度较轻（图8）。

图8. 最常见不良事件

总结与展望

I-SPY 2试验平台的主要进展显示，无论是何种肿瘤亚型或接受何种治疗方案，pCR均是分子高风险患者个体的重要预后标志。同时，该研究开发了一种基于MRI的pre-RCB策略，用于在每个治疗方案后、手术前预测pCR，该策略具有高特异性和中等灵敏度，并且正在前瞻性地进行检测。此外，目前正在开发ctDNA作为辅助手段，以改善残留病变的预测和结局。改进的肿瘤分类也可以通过对分子高危人群的最佳药物分配提高了预测的pCR率。

I-SPY 2试验平台也存在一些不足：例如入组人群的用药方案仍然不够精细；研究总体是以新药/新方案快速推进到III期临床试验为导向；样本量较少，可能存在隐藏的适宜人群的选择性偏移等。

回顾ASCO上报道的I-SPY2.2研究成果，正在进行的“ADC+”临床研究，如SASCIA、Optimize RD/ASCENT-05、Tropion- Breast03研究等均值得关注，或许更优的解决方案“正在路上”。但同时也有很多问题遗留：4个周期ADC+免疫治疗方案能否替代蒽环类药物？ADC+免疫治疗能代替所有术前化疗吗？这些都需要更多充分且严谨的临床试验设计与数据予以解答。

参考文献

                                                                1.Rugo HS, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):23-34.                                                            

                                                                2.Park JW, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):11-22.                                                            

                                                                3.Li W, et al. NPJ Breast Cancer. 2020 Nov 27;6(1):63.                                                            

                                                                4.Gallagher RI, et al. Cell Rep Med. 2023 Dec 19;4(12):101312.                                                            

                                                                5.Jane Lowe Meisel, et al.2024 ASCO abstract LBA509.                                                            

                                                                6.Rebecca Arielle Shatsky ,et al. 2024 ASCO abstract LBA501                                                            

                                    7.McKenzie JA, et al. J Natl Cancer Inst. 2018:1107):777-86:                                
                                                            
                                                                8.Huang KC. et al. Cancers. 2021:13(6):1218:                                                            

                                    9.Schmid P. et al. Presented at ESMO 2023. 379MO.