【2023 ASCO】破茧成蝶向森而生 | 范云教授：EGFR突变非小细胞肺癌2023 ASCO速递_ASCO 2023_非小细胞肺癌_范云教授

【2023 ASCO】破茧成蝶向森而生 | 范云教授：EGFR突变非小细胞肺癌2023 ASCO速递

2023-06-19

关键词： ASCO 2023 非小细胞肺癌范云教授

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范云

13篇内容

全球学者争相探索EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗前沿，不仅经典突变热度不减， exon20ins突变同样广受重视。2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布多项相关研究结果，本次特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授为大家解读2023年ASCO报道之EGFR突变NSCLC研究进展。

EGFR经典突变NSCLC研究进展

一线治疗

Amivantamab联合Lazertinib^[1](9134)

本次会议公布了“Amivantamab联合Lazertinib用于初治EGFR经典突变晚期NSCLC研究：CHRYSALIS cohort E长期随访和ctDNA结果”。截至2022年11月15日，中位随访长达33.6个月，20例患者接受Amivantamab+Lazertinib一线治疗时，50%(10/20)患者维持无进展生存并且仍持续接受治疗，中位缓解持续时间(mDoR)、无进展生存期(mPFS)和总生存期(mOS)均未达到(NR)，PFS和OS结果如图1所示，3年OS率达85%。18例基线提供ctDNA患者中15例EGFR突变在C3D1时全部转阴。治疗结束时，8例进展患者中4例可在治疗结束时提供ctDNA供的检测患者均在首次转阴后再次检测到EGFR突变，显示ctDNA水平与疾病进程之间具有高度相关性。

图1：Amivantamab + Lazertinib长期治疗获益

研究中不良反应多为1-2级，与之前报道基本一致，通常与EGFR或MET通路抑制相关。Amivantamab治疗相关剂量中断、减少和停用分别为7例(35%)，8例(40%，5例因皮疹)，1例(5%)。

二线及以上治疗

Amivantamab+Lazertinib^[2](9013)

CHRYSALIS-2研究队列D入组108例奥希替尼经治、未经化疗的EGFR经典突变晚期NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib治疗并开展IHC和ctDNA分析，从而探索疗效相关生物学标志物。截至2022年11月15日，中位随访10.2个月，在101例可评估患者中，mDoR为10.8个月，mPFS为5.7个月(见图2)。

图2：Amivantamab+Lazertinib疗效数据

77例患者可提供组织样本进行MET免疫组化染色(IHC)，28例(36%)患者MET阳性(≥25%肿瘤细胞MET染色3+)， MET+组与MET-组ORR分别为61%(n=28)和14%(n=49)，mDoR分别为10.8个月和6.8个月；mPFS分别为12.2个月和4.2个月(见图3)。未发现基线ctDNA NGS结果对治疗方案具有疗效预测作用。

图3：Amivantamab+Lazertinib在MET+亚组中观察到持久获益

安全性与先前Amivantamab+Lazertinib的报道基本一致，不良反应多为1-2级。治疗相关的剂量中断、减少和停药分别为24例(22%)、6例(6%)和5例(5%)。

Lazertinib^[3](9054)

Min Hee Hong等报告一项Lazertinib的II期单臂研究，在接受1/2代EGFR TKI治疗后发生中枢神经系统(CNS)转移的EGFR突变NSCLC患者中评估其CNS活性。研究共纳入40例患者，其中38例可评价肿瘤缓解情况，19例为EGFR ex19del，21例为ex21 L858R，30%影像学确认脑膜转移癌(LM)，其中2例经细胞学证实。所有40例患者基线血浆样本均进行NGS检测(Guardant360)，其中5例患者在Lazertinib治疗前即为T790M。在T790M+患者中观察到较总体人群更高的疗效，颅内客观缓解率(iORR)为80%(4/5)，DCR为100%。颅内缓解患者中位iPFS高达15.8个月，mDoR为15.2个月(见表1)。脑脊液和血浆样本中，Lazertinib及其代谢物(YH26334)的脑脊液穿透率分别为46.2%和33.1%，表明其具有较好CNS活性。对所有接受了至少一次给药的患者进行安全性分析。不良事件发生39例(97.5%)，药物相关不良事件35例(87.5%)。3级及以上AE 15例(37.5%)，药物相关3级及以上AE 4例(10.0%)。

表1：评估颅内、颅外和总体缓解率

舒沃替尼^[4](9103)

舒沃替尼在TKI治疗失败EGFR经典突变NSCLC患者抗肿瘤活性汇总分析研究中，纳入WU-KONG1(全球I/II期)、WU-KONG2(中国I期)和WU-KONG15(中国II期) 三项临床研究。截至2023年4月3日，37例患者纳入有效性分析，舒沃替尼剂量范围为50-400mg，其中40.5%(15/37)的患者伴脑转移，既往中位治疗线数为5(1-16)，所有患者均接受过至少1种EGFR TKI治疗，其中70.3%(26/37)接受过第3代EGFR TKI治疗，91.9%(34/37)的患者同时接受过化疗。疗效方面，所有剂量水平总体ORR为27%(见表2)。mDoR和PFS分别为6.5个月和5.8个月，舒沃替尼各剂量组均耐受性良好，最长治疗持续时间超过40个月(仍在进行中)。

表2：EGFR TKI治疗失败后EGFRm NSCLC患者中舒沃替尼的抗肿瘤活性

帕博利珠单抗±化疗^[5](LBA9000)

KEYNOTE-789研究纳入EGFR-TKI耐药、EGFR突变的转移性非鳞状NSCLC。492例患者随机分为帕博利珠单抗+化疗组(n=245)或安慰剂+化疗组(n=247)。在第二次中期分析时(截至2021年12月3日)，帕博利珠单抗+化疗组的中位PFS为5.6(5.5-5.8)个月，而安慰剂+化疗组为5.5(5.4-5.6)个月，mPFS为5.6个月vs. 5.5个月(HR 0.80；P=0.0122)，虽然P值小于0.05，但并未达到其预设的统计学假设。终期分析(截至2023年1月17日)时，中位OS为15.9个月vs. 14.7个月(HR 0.84；P=0.0362)，同样未达到统计学预设终点(见图4)。总体上，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗虽延长了PFS和OS，但根据预设统计学分析，结果不具有统计学意义。

图4：第二次中期分析PFS结果和终期分析OS结果

范云教授点评：

PFS和OS依然是评估肿瘤患者获益的“硬指标”，在EGFR经典突变NSCLC患者研究中，一线治疗方面，在CHRYSALIS 研究(Amivantamab+Lazertinib)中，中位随访33.6个月时，接受Amivantamab+Lazertinib治疗3年PFS率高达51%，3年OS率高达85%，可见该方案mPFS或可达到36个月以上，且mOS也将再创新高。目前正在开展III期MARIPOSA研究，在未经治局部晚期或转移性EGFR经典突变患者中，对比Amivantamab联合Lazertinib vs. 奥希替尼 vs. Lazertinib一线治疗疗效和安全性，其结果值得临床期待。

在疗效预测方面，2022年WCLC大会公布SAVANNAH全球II期研究中[6]，初步分析赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者，108例MET+患者中ORR为49%，mPFS为7.1个月。无独有偶，今年ASCO大会上，CHRYSALIS-2研究队列D中的108例奥希替尼经治、未经化疗的EGFR经典突变晚期NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib治疗同样开展了IHC和ctDNA分析，MET+患者的ORR为61%(n=28)，mPFS为12.2个月。可见，MET IHC可能成为预测疗效的有效标志物，生物标志物的发现对临床上EGFR TKI耐药后免化疗人群的筛选具有重要意义。

EGFR突变NSCLC患者常常经历多次后线治疗，在后线治疗方面， Amivantamab+Lazertinib的ORR和PFS获益更好，虽然尚无头对头比较结果，但从数值上看高于赛沃替尼联合奥希替尼(SAVANNAH结果)。本次会议中，我们也看到，Lazertinib脑脊液穿透率高达46.2%, 为后线脑转移控制提供治疗机会。IO+chemo的组合虽然是LBA报道，但最终KEYNOTE-789没有能够让我们获得IO+Chemo在EGFR TKI耐药后NSCLC人群的更多阳性数据支持。尚有多个新药如Dato-DXd+pembro、BL-B01D1、BLU-945等尚处于早期研究阶段，随着药物研发不断蓄力，EGFR经典突变治疗药物或可为患者带来长期生存希望，相信不久的将来，更多有价值的新药也将加速走入临床。

聚焦EGFR exon20ins靶向药物研究进展与药物剂型的突破

舒沃替尼^{[7] [8]}(9073、9002)

YAN XU等^[7]报告舒沃替尼用于EGFR exon20ins晚期NSCLC初治患者的疗效和安全性，数据来自WU-KONG1及WU-KONG15，共入组28例患者，32.1%患者(9/28)基线伴脑转移。口服舒沃替尼200mg或300mg，经IRC评估的ORR分别为68.4%和77.8%。最长治疗时间大于9.8个月， 80%以上患者仍持续缓解，mDoR尚未达到(见表3)。最常见的治疗相关不良事件(TEAEs)包括腹泻、CPK升高和皮疹。此外，比较舒沃替尼与化疗一线疗效和安全性的III期全球随机研究(WU-KONG28, NCT05668988)正在进行中。

表3：舒沃替尼用于EGFR exon20ins晚期NSCLC初治患者的的抗肿瘤疗效

王孟昭等^[8]报告了舒沃替尼用于经治EGFR exon20ins NSCLC患者的关键研究结果，试验数据来自WU-KONG6，共入组104例中国患者，疗效分析纳入97例患者，基线时95.9%(93/97)患者存在转移，32%(31/97)伴脑转移。患者既往治疗中位线数为2。截至2022年10月17日，中位随访5.6个月，BICR评估的患者ORR为60.8%(59/97)，基线脑转移患者ORR为48.5%(15/31)。最长DoR>11.2个月，中位DoR未达到，64.4%(38/59)患者缓解仍在持续(见表4)。

表4：舒沃替尼的抗肿瘤疗效(IRC评估)

Amivantamab皮下新剂型探索^[9](9126)

EGFR exon20ins NSCLC治疗正在不断突破困境，多个药物蓄力待发，除外疗效的探索，给药方式的突破同样值得关注。Amivantamab皮下剂型能否达到和静脉给药相似的药代动力学(PK)水平？Anna Minchom教授等开展PALOMA研究对Amivantamab皮下新剂型给药剂量进行探索，基于队列3a(1600mg)和队列5a(2560mg)进行PK分析，确立Amivantamab SC(Subcutaneous injection, 皮下注射)剂型的RP2D为Q2W 1600mg和Q3W 2400mg。数据令人欣慰，Amivantamab SC组Q2W以及Q3W的谷浓度(Ctrough)、药时曲线下面积（AUC）均不劣于对照Amivantamab IV组(见图5)。同时，皮下剂型与静脉给药的药物几何平均比(GMRs)相似。

图5：Amivantamab SC剂型的浓度-时间分布

安全性和耐受性方面，Amivantamab SC的不良事件(AEs)与既往Amivantamab静脉给药的研究一致，输液反应(IRR)的发生率显著下降，所有IRR均发生于首次给药时，后续给药时均未发生，唯一观察到的皮肤不良事件是短暂的无硬结红斑(见表5)。SC剂型缩短了给药时间，使患者治疗更便利。Amivantamab此次在剂型优化上的重大突破，为Amivantamab在NSCLC患者的治疗提供了更优的选择。

表5：Amivantamab SC剂型与IV剂型安全性对比

BLU-451^[10](9064)

BLU-451治疗携带EGFR exon20ins晚期NSCLC患者安全性数据结果良好，截至2023年4月21日，59例患者在第一阶段(part 1A +part 2)接受BLU-451单药治疗。在EGFR exon20ins(n=48)患者中，75%的患者既往接受过抗EGFR exon20ins的药物治疗, 既往治疗中位线数为3(见表6)。

表6：人群统计和基线特征

BLU-451总体耐受良好，迄今为止在所有剂量下均未观察到剂量限制毒性(DLT)。41例(69.5%)患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，不良事件等级多为1级和2级，最常见不良反应是皮疹(22%)和痤疮样皮炎(15.3%)(见表7)。疗效上观察到部分缓解，包括CNS靶病灶消失及ctDNA(突变水平下降)的肿瘤活性降低早期证据。

表7：总体安全人群中≥10%的患者报告了TRAEs(N=59)

范云教授点评：

目前，EGFR exon20ins NSCLC患者的治疗选择仍然有限。获批适应证或正在全球开展III期临床研究的药物包括莫博赛替尼、Amivantamab及舒沃替尼等。莫博赛替尼已在国内上市，Amivantamab正在进行一线的PAPILLON III期临床，数据值得期待；国内进入III期临床研究的药物有舒沃替尼。在今年的ASCO会议上报道舒沃替尼在初治和复发患者中的ORR>60%。此外，BLU-451、YK-029A、CLN-081和伏美替尼等处在I/II期研究阶段。

本次ASCO大会公布EGFR exon20ins突变研究不仅聚焦在一线/后线治疗的药物疗效，同时关注到biomarker对药物疗效的预测作用；更让我们眼前一亮的是有关双抗类药物新型给药方式的探索。一项研究向我们展现了Amivantamab皮下注射剂型RP2D的探索过程。与Amivantamab静脉给药相比，皮下注射剂型可缩短给药时间，安全性和耐受性与静脉给药一致。在肿瘤治疗过程中，提高药物疗效的同时，用药便捷性也是重要一环，给药方式的变革必将大幅改善患者的生活质量，让患者更加舒适地接受治疗。未来，基于II期PALOMA-2研究和III期PALOMA-3研究在晚期或转移性实体瘤(包括EGFR突变NSCLC)患者中评估Amivantamab皮下剂型疗效和安全性结果值得我们持续关注。

Document Number：EM-133755

Approve Date：2023-06-13

参考文献

                                                                1.Amivantamab and Lazertinib in Treatment-naïve EGFR-mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): Long-term Follow-up and ctDNA Results From CHRYSALIS.ASCO 2023, Abs 9134.                                                            

                                                                2.Predictive biomarkers for treatment with amivantamab plus lazertinib among EGFR-mutated advanced NSCLC in the post-osimertinib setting: Analysis of tissue IHC and ctDNA NGS. ASCO 2023, Abs 9013.                                                            

                                                                3.Phase II trial of lazertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive (M+), metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with asymptomatic or mild symptomatic brain metastases after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) (KCSG LU20-15). ASCO 2023, Abs 9054.                                                            

                                                                4.Anti-tumor activity of sunvozertinib in NSCLC with EGFR sensitizing mutations after failure of EGFR TKI treatment. ASCO 2023, Abs 9103.                                                            

                                    5.Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study. ASCO 2023, Abs LBA9000.                                
                                                            
                                                                6.HUTCHMED Highlights First Presentation of Results of the SAVANNAH Global Phase II Trial of S6avolitinib plus TAGRISSO at the 2022 WCLC Annual Meeting. Retrieved July 13, 2022 from https://www.hutch-med.com/sc/wclc2022-savannah/.                                                            

                                                                7.Efficacy and safety of sunvozertinib in treatment naïve NSCLC patients with EGFR exon20 insertion mutations. ASCO 2023, Abs 9073.                                                            

                                                                8.Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results. ASCO 2023, Abs 9002.                                                            

                                                                9.Subcutaneous Amivantamab in Patients With Advanced Solid Malignancies: The PALOMA Study—Updated Safety and Confirmation of the Recommended Phase 2 Dose. ASCO 2023, Abs 9126.                                                            

                                                                10.Emerging phase 1 data of BLU-451 in advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. ASCO 2023, Abs 9064.