PI3K抑制剂：以伊那利塞为代表。Ⅲ期INAVO120研究表明，针对辅助ET期间或治疗结束后12个月内进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞联合治疗能显著降低疾病进展或死亡风险，但血小板减少、高血糖等不良事件（AE）发生率相对较高。

AKT抑制剂：主要代表药物为卡匹色替。Ⅲ期CAPItello-291研究证实，在AI治疗期间出现疾病进展，或在辅助AI治疗期间或治疗结束后12个月内出现进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替联合氟维司群治疗较安慰剂联合氟维司群，可显著延长PI3K/AKT/PTEN通路基因改变患者的mPFS，且可延长后续治疗获益时间（PFS2）及首次化疗延迟时间。安全性方面，卡匹色替联合氟维司群治疗下常见AE为腹泻、皮疹，高血糖发生率低于其他同类抑制剂，整体安全性可控可管理。

mTOR 抑制剂：主要以依维莫司为代表药物。Ⅲ期BOLERO-2研究证实，对于既往ET进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依维莫司联合治疗可显著延长mPFS。但该药物在CDK4/6i治疗进展人群中疗效一般，临床常见口腔炎及高血糖等不良事件。

CDK4/6i跨线治疗：仅Ⅱ期MAINTAIN研究显示，更换瑞波西利联合ET可改善PFS，但PIK3CA突变亚组并未显示获益；Ⅲ期postMONARCH研究中，阿贝西利联合治疗下mPFS绝对获益仅0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73，P=0.02）。

口服SERDs：elacestrant已显示出一定疗效并获美国FDA批准上市，但部分药物的Ⅱ期研究未达预期。

ADC药物：T-DXd在DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06 研究中，对CDK4/6i经治的HR+/HER2-低表达患者显示出显著的PFS和OS获益。此外，SG、Dato-DXd及SKB264（MK-2870）也在相关研究中展现出一定疗效，为内分泌难治性患者提供了新选择。

检测时机：专家建议PI3K/AKT/PTEN通路基因检测越早越好，国际指南推荐首次诊断转移时检测，结合临床实际，可在二线治疗启动前或一线治疗疑似进展时进行（图3）。

样本选择：优先选择原发灶或非骨转移灶样本，骨活检样本因处理方式会降低核酸质量，影响检测准确性。此外，应首选最新活检组织，若无可行活检，可使用原发灶或转移灶的存档肿瘤组织；组织活检不可行时，循环肿瘤 DNA（ctDNA）可作为无创替代方案。

检测方法：下一代测序（NGS）因高通量、可同时检测多种异常及成本效益优势被广泛认可，可全面覆盖相关突变；PCR可作为补充方法，但目前国内PIK3CA PCR试剂盒尚未覆盖所有突变位点，且无AKT1突变的PCR检测试剂盒，仍需进一步研发验证。

对于辅助ET期间或治疗结束后12个月内快速进展的PIK3CA突变患者，INAVO120研究证实的伊那利塞联合方案可作为优先治疗选择，但需关注血液毒性、高血糖、口腔炎等AE。

对于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的患者，CAPItello-291研究确立了卡匹色替联合氟维司群二线标准治疗方案的地位。若无通路基因改变，可选择CDK4/6i跨线治疗，其优势在于可及性高且无需基因检测，但需注意整体获益有限。

对于无法从ET中获益的患者（如一线ET治疗≤6个月进展、二线ET治疗失败），若为HER2低表达（包括低表达和超低表达），基于DESTINY-Breast06研究结果，T-DXd应作为首选方案。