初治晚期ENKTL治疗策略及临床问题

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），是一种主要发生于淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤，欧美罕见，多见于亚洲和拉丁美洲，在我国所有淋巴瘤亚型中，ENKTL占比可达6％^[1]。其中25%患者为晚期患者，对于初治晚期患者，多采用以门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶或培门冬酶）为基础的化疗方案，包括P-GemOx、SMILE、AspaMetDex和DDGP等。尽管以门冬酰胺酶为基础的化疗提高了早期ENKTL患者的总生存期（OS），然而晚期患者预后较差，5年OS率仅7%～31%。因此，亟需在现有细胞毒药物方案的基础上进一步提高晚期ENKTL患者的总生存。

PD-1单抗联合P-GemOx治疗ENKTL理论与实践基础

多个研究表明PD-L1在ENKTL肿瘤组织中和肿瘤细胞上高表达，且患者血清中可溶性PD-L1（sPD-L1）水平明显高于健康人，是ENKTL重要的预后因子。研究发现，ENKTL肿瘤细胞上PD-L1的上调由EBV相关LMP-1通过NF-kB途径介导，且PD-L1上调与ENKTL较差的预后显著相关。因此，近些年来，多个PD-1单抗已经在复发或难治ENKTL中证实其疗效与安全性。比如ORIENT-4研究显示：信迪利单抗治疗28例复发或难治ENKTL患者的客观缓解率（ORR）达到75.0%。中位随访30.4个月时，24个月OS率达到78.6%，中位OS未达到。大部分治疗相关不良事件为1-2级（71.4%），最常见治疗相关不良事件为淋巴细胞计数降低（42.9%）^[2]。在此基础上，蔡清清教授团队开展了一项PD-1单抗联合P-Gemox方案治疗晚期ENKTL患者的回顾性研究。研究结果显示：PD-1单抗联合P-Gemox方案的ORR达到88.9%，完全缓解（CR）率达到77.8%。最常见3/4级不良事件为贫血（33.3%）、中性粒细胞减少（33.3%）和血小板减少（33.3%）。所有3-4级不良事件均可管理并获得缓解。患者组织标本的免疫组织化学染色和二代测序结果表明：PD-L1表达阳性患者对PD-1单抗联合P-Gemox方案的有效率较高^[3]。此外，多种实体瘤研究表明：吉西他滨和奥沙利铂可以促进肿瘤细胞HLA Ⅰ类分子上调，与PD-1单抗之间存在潜在协同机制。上述研究为信迪利单抗联合P-GemOx治疗ENKTL奠定了一定的理论与实践基础。

信迪利单抗联合P-GemOx一线治疗晚期ENKTL疗效和安全性结果解读

SPIRIT研究为单臂、开发标签、多中心、Ⅱ期临床研究（NCT04127227），具体研究设计如下图所示：

2019年11月-2022年4月，一共招募了27例患者，中位年龄为38岁（范围：25-72岁），19例（70.4%）患者为男性，14例（22.2%）患者PINK-E评分≥3分。

27例可评估疗效患者中，所有患者均获得缓解，CR率为88.9%。6个周期诱导治疗后CR率为80.8%。

中位随访18.6个月，大部分患者获得快速和持续缓解，中位至缓解时间为1.57个月，中位缓解持续时间为11.5个月。

预计2年无进展生存（PFS）率为79.4%，预计2年OS率为100%。

在24例获得完全缓解的患者中，EBV-DNA检测发现：23例（95.8%）患者免疫治疗后清除了EBV-DNA。在3例部分缓解（PR）的患者中，2例患者（66.7%）清除EBV-DNA失败，另1例患者EBV-DNA水平在第一个周期免疫化疗后下降，但随后上升。

所有患者均经历任何级别治疗相关不良事件（TRAE），最常见毒性为中性粒细胞减少（96.3%）。发生率≥5% TRAE包括中性粒细胞减少（48.2%）、甘油三酯升高（37.0%）、白细胞减少（29.6%）、贫血（25.9%）、血小板减少（25.9%）、血清白蛋白下降（7.4%）和脂肪酶上升（7.4%）。所有TRAE均可管理，仅有1例患者因为维持阶段TRAE导致终止治疗。16例患者出现免疫相关不良事件（irAE），包括1例患者（3.7%）出现3级甲状腺功能减退，并导致永久终止治疗。其他irAE均为1-2级。

信迪利单抗联合P-GemOx一线治疗晚期ENKTL前景和方向

SPIRIT研究是目前首个探索PD-1单抗联合P-GemOx一线治疗晚期ENKTL的前瞻性临床试验，研究发现该联合治疗方案疗效显著，起效时间快且疗效持久，并且安全性可管理，提示该联合疗法是初治晚期ENKTL患者的潜在治疗选择。现阶段，我们还在进行相关基础研究，寻找可能预测治疗效果和生存的biomarker，以进一步优选适合该联合疗法的人群。综上所述，SPIRIT研究的初步疗效和安全性结果提示，该联合疗法在初治晚期ENKTL患者中具有进一步探索价值，后续仍需要更长生存随访和更大样本量的临床试验来进行验证，期待SPIRIT研究所探索的免疫化疗方案能进一步提高晚期ENKTL患者的总生存。

参考文献

[1] 李小秋，等. 中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析. 《诊断学理论与实践》 ,2012,11(2):111-115.

[2] Tao R, et al. Sintilimab for relapsed/refractory extranodal NK/T cell lymphoma: a multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4). Signal Transduct Target Ther. 2021 Oct 27;6(1):365.

[3] Cai J, et al. Combination of anti-PD-1 antibody with P-GEMOX as a potentially effective immunochemotherapy for advanced natural killer/T cell lymphoma. Signal Transduct Target Ther. 2020 Dec 30;5(1):289.

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