2022年美国肾脏病学会年会(ASN Kidney Week 2022)于11月3日-6日(美国东部时间)在美国佛罗里达州奥兰多举行，作为全球规模最大、水平最高的肾脏病领域学术盛会之一，ASN 2022聚集了世界各地著名的肾脏病专家和学者，旨在通过专业人员的学术交流，共享肾内领域前沿进展，为广大临床工作者提供难得的学习机会。

随着慢性肾脏病(CKD)患者肾功能进行性减退，肾脏排泄功能下降，血磷水平会逐步升高，长期将导致机体并发心血管钙化、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病等疾病，严重影响CKD患者的生活质量，因此控制CKD患者的血磷水平可有效改善疾病预后¹。在本次ASN会议中，多篇报告围绕高磷血症的危害和管理进行了探讨。在此，我们特邀上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科主任医师蒋更如教授就本次ASN年会中的血磷管理新进展进行分享。

1.血磷升高导致多种危害

1.1高磷血症与CKD快速进展相关

影响CKD患者肾功能下降的因素众多，针对不同的因素，给予特定的治疗，对延缓肾功能下降至关重要。本届ASN会议上，来自巴西的Paula M. Pina教授团队就老年和年轻CKD患者的CKD快速进展影响因素进行了分析，分析纳入2012年1月至2017年12月期间就诊的1071例CKD患者，按年龄＞65岁(老年患者)和≤65岁(年轻患者)进行1:1倾向评分匹配研究。对eGFR下降的粗略分析显示：与年轻患者相比，老年人群的肾功能减退进展较慢。校正Logistic多元回归显示，老年患者肾功能减退快速进展与初始血磷水平(p=0.0001)等因素独立相关（图1）。初始血磷水平较高的患者，肾功能快速下降的发生风险可能翻倍²。

图1 CKD快速进展影响因素

1.2磷超负荷与心血管疾病和死亡风险相关

长期高磷刺激可能导致心血管系统钙化，增加死亡风险。本次ASN中多项研究探讨了高磷水平对心血管相关疾病的影响。

来自美国的Jing Chen教授团队就磷超负荷指数与心血管疾病和死亡风险的关系进行了分析， CRIC研究中纳入3578例CKD患者。在长达13年的中位随访中，发生了769例动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD), 862例心力衰竭(HF)和1502例死亡事件。磷超负荷指数与24小时尿磷、FGF23、PTH和饮食磷显著正相关，相关性在CKD 2期开始上升。在多变量模型中，较高的磷超负荷指数与患者的CVD结局和死亡率独立相关(表1)，并在CKD 2期开始上升³。

表1 磷超负荷指数与临床结局相关性的多变量调整风险比(HR)

1.3磷稳态与CKD患者明显的治疗抵抗性高血压相关

无独有偶，Jing Chen教授团队在另一项研究中分析了磷超负荷指数与CKD中治疗抵抗性高血压(ATRH)的相关性。研究纳入3556例CKD患者，ATRH定义为服用≥3种降压药物后收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg，或服用≥4种降压药物时血压<140/90 mmHg。Logistic回归分析显示，磷超负荷与ATRH独立相关(表2)，对FGF23进行调整后，两者之间的关联仍然相似，且维持正常的磷稳态可改善血压控制⁴。

表2 ATRH与磷指数相关性的多变量调整比值比(OR)

1.4高磷水平增加腹膜透析患者的死亡风险

腹膜透析(PD)是利用人体自身的腹膜作为透析膜的一种透析方式，是治疗急慢性肾衰竭的重要方法，PD过程中血磷、血钙异常可能导致肾性骨病和心血管疾病等发生风险。

日本一项前瞻性队列研究评估了在PD患者中血磷、血钙和PTH与死亡率的相关性，研究纳入2017例CKD患者，中位随访3年期间，观察到590例全因死亡和211例心血管(CV)死亡。Cox回归分析发现较低的血磷水平与较低的全因死亡率相关，而血磷升高时，动脉粥样硬化相关心血管死亡率也会随之增加。血钙水平与全因死亡率呈正相关，即血钙水平越高，全因死亡风险越大，但血钙水平与心血管相关死亡风险呈U型关系，血钙过高或过低都会增加心血管相关死亡风险。全段PTH水平与全因死亡率之间无显著关联(图2)⁵。

图2 血磷、血钙和PTH水平与PD患者死亡率的相关性

1.5高磷血症与动静脉瘘成熟相关

89%的终末期肾病(ESRD)患者选择血液透析(HD)作为肾脏替代方式，而建立动静脉瘘(AVF)是进行HD的首选途径，因此，判断AVF的成熟对透析至关重要。

本次ASN会议中，来自德国的Tiago L. Cerqueira教授团队分享了一项回顾性队列研究，对789个AVF进行了分析，旨在评估AVF成熟的预测因素。数据显示，569(72%)个瘘管成功用于血液透析(FUSH)，220(28%)个治疗失败。逻辑回归分析显示，FUSH的正向独立预测因子包括男性(OR=1.46, 95%CI 1.05-2.04, p=0.03)；白蛋白水平升高(OR=1.45, 95%CI 1.04-2.01, p=0.03)和磷水平升高(OR=1.11; 95%CI 1.00-1.23, p=0.04)。既往AVF失败是FUSH的阴性预测因子(OR=0.69, 95%CI 0.49-0.98, p=0.04)⁶。

1.6高磷血症危害：基础研究新进展

血管钙化与骨形成非常相似，了解血管系统特有的细胞相互作用可能有助于确定抑制血管钙化而不影响骨骼健康的治疗方法。本届ASN年会上，高磷血症领域的基础研究进展，同样备受关注。

美国学者Wei Chen教授团队进行了一项基础研究，探索了内皮细胞(ECs)和血管平滑肌细胞(SMCs)在磷酸盐诱导的血管钙化发病机制中的相互作用。研究使用高磷培养基和常规培养基对原代人主动脉ECs和SMCs细胞进行共培养，孵育7天后评估钙含量，结果显示，与常规培养基相比，高磷培养基中的ECs和SMCs共培养钙化程度明显更高；与SMCs单独培养相比，SMCs和ECs共培养的钙化程度也明显更高(图3)；与常规培养基相比，高磷环境降低了ECs增殖(P=0.01)，但未改变ECs活力(P =0.56)，提示磷可引起ECs功能障碍。总之，研究证明了高磷环境可诱导ECs功能障碍，进而加重磷诱导的SMCs钙化，这一发现为细胞相互作用在血管钙化发病机制中的意义提供证据⁷。

图3 不同环境下SMCs中钙含量

钙敏感受体(CaR)是PTH分泌和细胞外钙稳态的关键控制因子，甲状腺C细胞衍生的TT细胞(ATCC)可内源性表达CaR，来自英国的Khaleda A. Alghamdi团队利用ATCC检测了高磷环境对CaR的影响，结果显示，高磷环境可抑制CaR活性和降钙素的分泌，但不影响CaR的丰度，这一结果进一步支持CaR在矿物质代谢中的重要作用，磷作为一种非竞争性拮抗剂直接抑制CaR，进而降低PTH分泌⁸。

2.降磷治疗可提高CKD患者获益

2.1人工智能模拟试验：可在补充VD的同时实现降磷达标

KDIGO指南对透析患者CKD-MBD管理的建议为：控制血钙、血磷和PTH水平。随着科学技术的发展，人工智能在医学中的应用越来越广泛，本次ASN会议报告了多项前沿技术，其中Eleanor D. Lederer教授介绍了一种通过模拟试验开发的CKD-MBD管理的定量系统药理学(QSP)模型，用来估计矿物质从骨骼流向软组织的轨迹。另外，使用强化学习(RL)的人工智能方法调整治疗策略，以减少钙和磷从骨骼流向血管平滑肌。研究假设直接优化钙磷通量，而不是生化指标，可改善骨矿物质代谢和减少软组织钙化。

研究使用QSP模型模拟了80名ESRD患者的治疗，通过RL观察钙、磷和PTH轨迹，并调整磷结合剂、骨化三醇和拟钙剂的用量，以减少矿物质从骨骼流向软组织。将结果与模拟医生(SP)和输入KDIGO指南内容的程序(KDIGO-RL)进行对比，结果显示，在RL监测下，进入软组织的钙量减少23.9%，从骨骼流出的钙量减少42.6%，显著高于通过SP(15.1%和28.9%)和KDIGO-RL(15.6%和39.1%)监测的钙量。与SP相比，RL监测具有更低的磷水平(5.3 mg/dL vs 5.1mg/dL)，更高的钙水平(8.9 mg/dL vs 9.2 mg/dL)和更低的PTH水平(276pg/mL vs 226 pg/mL)。这些发现表明，即使使用更高水平的维生素D，也可以实现血磷控制，并且由此产生的高钙水平不会促进软组织钙化⁹。

2.2血液透析患者持续限磷可减缓血管及心脏瓣膜钙化

血管钙化(VC)是血液透析(HD)患者心血管疾病的重要并发症，严格的血磷控制可减缓VC进展。

本届ASN年会上，日本学者Mao Shimizu教授团队探索了严格控制血磷水平对HD患者血管和心脏瓣膜钙化的影响，研究纳入64例患者，在基线和透析18个月后评估冠状动脉钙化评分(CACS)和心脏瓣膜钙化评分(CVCS)，在HD开始后的6、12、18个月测量血清磷酸盐水平(血清P)。结果显示，与血清P水平＞4.5mg/dL的患者相比，血清P水平＜4.5mg/dL的患者，其CACS和CVCS评分变化均明显降低，表明严格的血磷控制可以减缓HD患者血管和心脏瓣膜钙化的进展¹⁰。

3.降磷治疗可改善CKD患者远期结局

控制血磷水平是改善CKD患者预后的重要方式，其中磷结合剂的应用是管理血磷的重要举措，磷结合剂主要包括3种类型：含铝磷结合剂、含钙磷结合剂、不含钙的磷结合剂(如司维拉姆等)。含钙磷结合剂目前较为常用，但可导致高钙血症和血管钙化；含铝磷结合剂虽无高钙血症风险，但长期使用存在铝中毒(如骨软化、脑病等)可能；非钙磷结合剂由于其较好的疗效和安全性成为近年的研究重点¹。2013年，《柳叶刀》杂志的一项荟萃分析纳入了18项临床研究，其中16项临床研究中均应用了司维拉姆，荟萃分析结果发现，应用非含钙磷结合剂的透析患者可显著延缓冠脉钙化的发生¹¹。2017年KDIGO指南12和2019年中国CKD-MBD诊疗指南13均建议限制含钙磷结合剂的使用，并推荐碳酸司维拉姆等非钙磷结合剂作为一线降磷药物。

本次ASN年会中，中国人民解放军总医院陈香美院士、蔡广研教授、李平教授及孙雪峰教授联合发布了非含钙磷结合剂司维拉姆的最新研究结果，分析了司维拉姆对非透析依赖性(NDD)-CKD患者肾脏和心血管结局的长期获益。研究纳入9047例患者，司维拉姆组6644例，含钙磷结合剂(CPB)组2403例，采用1:1倾向评分匹配(PSM)增加两组可比性。主要终点为肾替代治疗(RRT，包括血液透析、腹膜透析及肾脏移植)。次要终点包括主要不良心血管事件(MACE，定义为非致死性心肌梗死、卒中或全因死亡率的复合结局)、MACE +(定义为MACE、不稳定型心绞痛和心力衰竭的复合结局)和全因死亡等，探索性安全性终点包括出血性卒中和骨折。

结果显示，随访3年内，与CPB治疗组相比，司维拉姆组的RTT(70.3% vs 65.0%，p＜0.0001)、MACE(50.7% vs 44.9%，p=0.0249)和MACE+(59.1% vs 51.9%，p=0.0009)发生率均显著更低（图4）。在整个随访期内，司维拉姆组与CPB组患者出血性卒中、骨折发生率相似（图5）。研究提示，司维拉姆降磷治疗可显著改善NDD-CKD高磷血症患者远期结局¹⁴。

图4司维拉姆和CPB的临床终点比较

图5司维拉姆和CPB的安全性终点比较

总结

本次ASN年会中，多项研究聚焦血磷管理的临床探索，相关基础研究也颇有创新。高磷血症是CKD患者常见并发症，可预测CKD快速进展，增加心血管疾病和死亡风险。血磷管理更是改善CKD患者预后的重要环节，严格控磷有助于减缓血管钙化和心脏瓣膜钙化风险。作为一种非含钙磷结合剂，司维拉姆在降低血磷的同时可改善CKD患者远期结局。

蒋更如 教授

上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科

·博士，主任医师，教授，博士研究生导师

·肾脏科主任，上海市罕见病诊治中心主任

·中国医师协会肾脏内科医师分会副会长

·中华医学会肾脏病分会常委

·上海市医学会肾脏病分会主任委员

·上海市医师协会肾脏内科医师分会副会长

·中国医院协会血液净化中心管理分会常委

·华东肾脏病协作委员会副主任委员

·主要研究方向：肾小球疾病和遗传罕见肾脏病及终末期肾衰竭透析患者心血管事件的防治研究

·承担10余项国家和上海市课题，发表论文100余篇

参考文献

1.张萌,马倩文,万艳平.慢性肾脏病患者高磷血症的管理[J].当代医学,2021,27(31):191-194.

2.Paula M. Pina, et al. Older Patients Are Less Prone to Fast Decline of Renal Function: A Propensity-Matched Study . ASN Kidney Week 2022. Abstract TH-PO785.

3.Jing Chen, et al. Phosphate Overload Index and Risk of Cardiovascular Disease and Death in CKD: The CRIC Study. ASN Kidney Week 2022. Abstract SA-PO191.

4.Jing Chen, et al. Phosphate Homeostasis and Apparent Treatment Resistant Hypertension in CKD: The CRIC Study. ASN Kidney Week 2022. Abstract TH-PO169.

5.Miho Murashima, et al. Association Between Calcium, Phosphate, Intact Parathyroid Hormone Levels, and Mortality Among Patients on Peritoneal Dialysis. ASN Kidney Week 2022. Abstract FR-PO465.

6.Tiago L. Cerqueira, et al. Predictors of Arteriovenous Fistula Maturation. ASN Kidney Week 2022. Abstract TH-PO262.

7.Wei Chen, et al. Endothelial Cell Dysfunction Promotes Phosphate-Induced Vascular Smooth Muscle Cell Calcification. ASN Kidney Week 2022. Abstract TH-PO150.

8.Khaleda A. Alghamdi, et al. Phosphate Inhibits Calcium-Sensing Receptor Expressed Endogenously in TT Cells. ASN Kidney Week 2022. Abstract TH-PO172.

9.Eleanor D. Lederer, et al. Impact of Targeting Bone Mineral Flow on Achievement of KDIGO Guidelines for CKD-MBD. ASN Kidney Week 2022. Abstract SA-PO175.

10.Mao Shimizu, et al. Effects of Consistently Strict Phosphate Control on Vascular and Valvular Calcification in Incident Hemodialysis Patients. ASN Kidney Week 2022. Abstract SA-PO209.

11.Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.

12.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul;7(1):1-59.

13.国家肾脏疾病临床医学研究中心. 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南.人民卫生出版社 2019:1-198.

14.Ping Li, et al. Sevelamer vs. Cardiopulmonary Bypass on Renal Replacement

Treatments, Cardiovascular Events, and Mortality in Non-Dialysis Dependent (NDD)-CKD Patients. ASN Kidney Week 2022. Abstract SA-PO907.

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