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第63届美国血液学会（ASH）年会已于2021年12月11日-14日顺利召开。中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授和团队探索结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者中枢神经系统受累的研究入选今年ASH的壁报展示。医脉通特邀蔡清清教授接受采访，谈一谈结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展以及该研究的结果和意义。

医脉通：结外NK/T细胞淋巴瘤是一类侵袭性淋巴瘤，主要累及鼻腔和鼻咽，中枢神经系统受累较为少见。能否请您介绍下中枢神经系统受累结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的诊疗现状以及在诊疗过程中存在哪些难点？

蔡清清教授：恶性淋巴瘤发病率逐年上升，新发病例居血液肿瘤首位，其中结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）尤其高发，与EB病毒感染密切相关，多见中国华南地区，但中枢神经系统侵犯相对罕见。

NKTCL中枢侵犯的临床诊疗过程中仍存在一些难点。第一，目前临床诊疗过程中仍缺乏预测NKTCL中枢侵犯的风险模型及治疗标准。第二，NKTCL中枢侵犯的诊断也有其自身特点，由于侵犯部位的特殊性，诊断NKTCL中枢神经系统侵犯需结合病理学诊断（中枢病灶、脑脊液相关病理学检查）和临床诊断（中枢外病灶诊断为NKTCL的基础上，中枢影像学特征性改变）。

因NKTCL中枢侵犯患者临床诊断及治疗的独特性，现急需增加对NKTCL中枢侵犯的了解，探索建立新的有效治疗模式。

医脉通：您和团队进行了一项研究探索了中枢神经系统受累结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的临床病理特征、治疗方式及预后，能否请您先介绍下这项研究的背景及目的？

蔡清清教授：结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种常表现为结外侵犯的侵袭性肿瘤，常累及上呼吸消化道（鼻腔、鼻咽、副鼻窦、腭），鼻腔为最具特征性的累及部位。鼻外累及部位还包括皮肤、软组织、胃肠道、睾丸。相比欧洲，结外鼻型NKTCL在亚洲、南美的发生率更高。高子芬及Sun等针对中国人群淋巴瘤分布的统计发现，结外鼻型NKTCL约占所有淋巴瘤的6%－11%，约占T/NK细胞淋巴瘤的28%－56%，但累及中枢神经系统的NKTCL相对罕见，既往研究报道的发生率为<3~7.8%。近年各类中枢神经系统肿瘤发生率均有所升高，这可能与检测技术的进步及人们关注度的提升相关。

由于NKTCL中枢侵犯的罕见性及临床数据的缺乏，我们对本中心NKTCL中枢侵犯的临床案例进行了分析，总结这类疾病的临床特征、诊断方式、治疗策略及预后，以提升对NKTCL中枢侵犯的认识。

医脉通：这项研究的结果如何？对于临床又怎样的指导意义？

蔡清清教授：本研究纳入的1019例结外鼻型NKTCL患者中累及中枢的发病率为1.3%（14例）。患者诊断NKTCL中枢侵犯时的中位年龄为40.5岁。71.4%（10/14）的病例为男性。患者初诊NKTCL至诊断中枢侵犯的中位时间为3.0个月（0~141月）。所有患者均进行了影像学检查，9例患者影像学检查可见中枢神经系统病灶，5例患者通过脑脊液细胞学及流式细胞学检查明确中枢侵犯。13例患者行脑脊液检查，2例患者脑脊液无异常，8例患者诊断NKTCL中枢侵犯时伴脑脊液蛋白升高，2例患者伴脑脊液白细胞升高。

患者诊断NKTCL中枢侵犯后中位治疗线数为1.5（1-4）。治疗后患者的最佳疗效为完全缓解（11例），1例为部分缓解，1例疾病稳定，1例疾病进展。完全缓解患者达到最佳疗效时接受的治疗方案包括：含大剂量甲氨蝶呤方案（5例）、含培门冬酶方案（4例）、含抗PD-1单抗方案（3例）、含西达苯胺方案（2例）。疾病缓解的患者中位缓解持续时间（DOR）未达到（1个月-NR）。另有2例患者完全缓解后行抗PD-1单抗维持治疗，2例患者在本研究最后一次随访时均未复发，DOR分别为26个月和72个月。初诊时中枢侵犯患者和复发时中枢侵犯患者中位DOR均未达到。诊断NKTCL中枢侵犯后中位随访时间为24.5个月（4-72月），5例患者死亡，中位OS未达到（4月-NR）。

9例患者在出现中枢侵犯时伴外周血EBV DNA载量的升高。治疗后7例患者EBV DNA转阴，其中6例达到完全缓解。

综合本研究结果，针对NKTCL中枢侵犯的诊断应结合临床症状、影像学检查及脑脊液检查进行综合判断。本研究中患者的治疗效果及生存预后较既往研究有所提升，提示甲氨蝶呤及培门冬酶等化疗药物常规应用于NKTCL中枢侵犯治疗中的价值，而抗PD-1单抗及西达本胺等新型药物的应用可能进一步提升了患者预后。EBV DNA的动态变化对疾病状态变化有一定的提示作用。

医脉通：能否请您简单介绍下，近年来结外NK/T细胞淋巴瘤领域还有哪些值得关注的进展？

蔡清清教授：针对初治早期NKTCL患者，目前指南主要推荐放疗和化疗的治疗方式，然而选择何种治疗模式目前并不清楚。我们牵头国际多中心建立了7联单核苷酸多态性（SNP）预测标签，可实现高精准度的预后分层（Blood，2021）。同时，我们创立了P-GemOx（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）序贯放疗方案治疗早期NKTCL患者，5年OS率可达80%，并且毒性更低（Am J Hematol，2021），放疗照射野和照射剂量是早期NKTCL治疗成败的关键，与肿瘤局部区域控制率和预后密切相关，来自中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授团队研究表明，早期患者推荐受累野照射，推荐的根治剂量为50Gy。

针对初治晚期患者，我们创建了PD-1单抗联合P-GemOx方案治疗初治进展期NKTCL患者，可提高总缓解率（ORR）至88.9%，CR率升至77.8%，并且耐受性良好（Signal Transduct Target Ther，2020），并被中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南采纳。

针对复发难治NKTCL，本中心研究发现PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的ORR为58.3%，CR率为44.4%。全国多中心II期临床研究结果显示，米托蒽醌脂质体单药治疗复发难治PTCL的ORR为52.4%，CR率为28.6%；其中复发难治性NKTCL的ORR为52.4%(11/21)，CR率为28.6%(6/21)，疗效居所有亚型之首，表明化疗联合免疫治疗在复发难治性NKTCL中也具有良好的应用前景。

随着近年来二代测序技术的应用，有研究发现基因与治疗疗效和预后相关。我们前期研究提示了PD-L1、JAK/STAT、DDX3X、TET2、KMT2D等基因改变可能与免疫化疗治疗疗效相关。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授根据NKTCL生物学特征定义了TSIM、MB和HEA三种分子亚型，并证实了其与临床预后密切相关，对未来治疗选择有一定参考价值。

蔡清清 教授
    教授、主任医师、博士生导师
    中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
    广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
    中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
    中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
    广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
    广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
    北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
    共发表SCI论著79篇，近5年以（共同）通讯作者在Blood、Leukemia、CCR等发表SCI论著19篇，主持多项国自然面上基金及省级基金

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