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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），最常见于东亚和南美洲。在新诊断的ENKTL患者中，超过70%表现为累及上呼吸消化道（UADT）的早期疾病，如鼻咽、鼻腔和韦氏环。放疗是治疗局限性ENKTL的重要方式，然而，大量患者在单纯放疗后仍出现复发，提示应探讨更有效的治疗策略。因此，联合模式治疗（CMT），即化疗联合放疗，已被推荐用于适合化疗的局限性ENTKL患者。

目前，尚缺乏比较各种CMT方案的前瞻性随机对照研究。由于在常规临床实践中化疗比放疗更容易获得，“化疗优先”CMT值得进一步探索。前期研究表明，ENKTL细胞中P-糖蛋白的高表达可导致化疗耐药，而门冬酰胺酶可通过克服耐药的独特机制产生抗肿瘤作用；以左旋门冬酰胺酶或培门冬酰胺酶为基础的化疗方案在ENKTL中显示出有希望的疗效。基于此，中山大学肿瘤防治中蔡清清教授牵头开展了一项大规模、多中心队列的回顾性分析，以评价序贯P-GEMOX（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）和放疗在早期ENKTL患者中的疗效和毒性，医脉通特别邀请蔡清清教授对此进行解读。

研究方法

研究者们检索了2010年1月至2019年12月诊断为早期ENKTL的成人患者数据。纳入该研究的标准包括：（1）根据世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类，病理学诊断为ENKTL的患者；（2）年龄≥18岁；（3）根据Ann Arbor分期系统，分类为I-II期；（4）接受P-GEMOX化疗方案后接受放疗。参加研究的医疗中心包括（1）中山大学肿瘤防治中心；（2）福建省肿瘤医院；（3）北京大学第三医院；（4）江西省肿瘤医院；（5）广西医科大学第一附属医院；（6）苏州大学附属第二医院。每2个周期P-GEMOX后和放疗后评价治疗反应。采用Kaplan-Meier法分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），采用Log-rank检验进行比较。

研究结果

1.患者基线特征

该研究在2010年1月至2019年12月纳入了共202例新诊断的早期ENKTL患者，中位年龄为44.0岁；IPI、PINK和PINK-E模型的患者分布与大多数归类为低危组的患者不平衡，而KPI和NRI模型的分布相对更对称。初诊时患者的基线特征详见表1。

表1 患者基线特征

2.治疗和缓解

在研究人群中，P-GEMOX治疗的中位周期数为4（范围为2-6）。除7例患者在化疗后疾病进展（PD）外，共195例接受放射治疗，中位放射剂量54.6Gy。所有患者在序贯P-GEMOX和放疗后均未行自体造血干细胞移植（ASCT）。

P-GEMOX诱导化疗后，所有患者的总缓解率（ORR）为94.1%，完全缓解（CR）率为63.9%，部分缓解（PR）率为30.2%；7例患者PD后接受二线治疗。对于化疗后PR的61例患者，放疗后65.6%（40/61）的患者获得CR。总体而言，P-GEMOX化疗后放疗的最佳ORR为96.0%，CR率为83.2%。

3.生存结局和预后因素

中位随访44.1个月（95% CI，37.8-50.4个月）时，患者中位PFS和OS未达到。整个队列的3年PFS率和OS率分别为74.6%和85.2%，预估的5年PFS率和OS率分别为65.9%和80.5%（图1A，B）。患者中位无事件生存期（EFS）未达到，预估3年和5年EFS率分别为74.7%和66.5%。患者至首次缓解的中位时间为1.47个月（95% CI，1.41-1.53个月）；中位持续缓解时间（DOR）未达到，3年DOR率为77.0%。多变量分析显示病灶受累较广和美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≥2分是影响早期初诊ENKTL患者PFS和OS的独立不良预后因素。

图1 患者的生存期特征（A）PFS；（B）OS

4.已建立模型的预后价值

研究者们比较了IPI、KPI、PINK、PINK-E和NRI的预后意义，为接受序贯P-GEMOX和放疗的早期ENKTL患者选择最佳预后预测模型。研究结果显示，在已建立的ENKTL预后模型中，列线图修订风险指数（NRI）模型在该研究患者中具有最佳的预后风险分层能力（PFS，P＜0.001；OS，P＜0.001）和相对均衡的人群分布。

5.毒副反应

患者的“治疗期”不良事件（TEAE）详见表2，治疗期间有99.0%的患者发生TEAE，绝大多数为1-2级，发生率＞10%的3-4级TEAE为血液学TEAE，包括中性粒细胞减少（24.8%）和血小板减少（15.3%）。非血液学TEAE中，所有级别的转氨酶升高、高胆红素血症、低纤维蛋白原血症的发生率分别为65.8%、33.7%、58.4%，但多为1-2级，有4例患者在化疗期间发生1-2级胰腺炎。在接受放疗的195例患者中，粘膜炎/口腔炎经常发生，12.8%的患者发生3-4级粘膜炎/口腔炎。

表2 TEAE发生情况

研究结论

该多中心回顾性研究表明，P-GEMOX化疗序贯放疗是早期ENKTL患者的有效治疗选择，毒副反应可控。

蔡清清教授解读

对于早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），化疗与放疗都是十分重要的治疗手段。本课题组前期研究发现，对于单核苷酸多态性标签“高危”的患者，联合放化疗治疗能为其带来显著的生存获益。目前联合放化疗治疗模式主要分为3种：序贯化放疗、夹心化放疗以及同期放化疗，但哪一种方式是早期患者最为理想的治疗手段尚存在争议。此外，对于早期ENKTL患者使用序贯化放疗治疗的相关研究报道较少，既往研究样本量小，需要进一步研究数据的支持。

在本研究中，我们基于中山大学肿瘤防治中心首创的P-GEMOX（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）化疗方案，联合全国6家医疗中心，回顾性分析了P-GEMOX化疗序贯放疗治疗早期ENKTL患者的疗效与毒性，该方案疗效理想，且严重血液学毒性和放疗相关黏膜炎发生率显著低于同期放化疗。本研究结果为P-GEMOX序贯放疗这一联合放化疗治疗模式的使用提供了循证医学证据。

蔡清清 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委

共发表SCI论著79篇，近5年以（共同）通讯作者在Blood、Leukemia、CCR等发表SCI论著19篇，主持多项国自然面上基金及省级基金

参考文献：Yuchen Zhang , Shuyun Ma , Jun Cai,et al. Sequential P-GEMOX and radiotherapy for early-stage extranodal natural killer/T-cell lymphoma: a multicenter study. Am J Hematol. 2021 Nov 1;96(11):1481-1490. doi: 10.1002/ajh.26335.

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