在2021年AACR年会上，多项重磅临床试验结果相继公布。其中，百济神州自主研发的PD-1单抗百泽安®（替雷利珠单抗）在肺癌领域再传捷报。全球多中心的III期临床研究RATIONALE 303研究最新披露的数据显示，替雷利珠单抗显著延长二/三线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存，中位总生存期（mOS）达17.2个月，研究数据获国际认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。在此，医脉通有幸采访到RATIONALE 303研究的主要研究者之一，来自中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授，为我们分享RATIONALE 303研究进展及临床经验。

遭遇瓶颈：二线或三线NSCLC治疗面临挑战，如何突破困局成焦点

范云教授表示：随着肿瘤免疫治疗的发展，NSCLC的治疗格局正逐渐发生改变。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，目前国内已经有免疫治疗药物获批用于此类人群的一线治疗，但由于治疗水平、药物可及性、以及用药人群筛选等客观原因的限制，许多驱动基因阴性的晚期NSCLC患者未能在一线治疗中使用免疫治疗。如何为这些患者提供有效的后线治疗选择仍是重要的课题。

在NSCLC的二线治疗中，基于多西他赛的化疗方案在我国应用最为广泛，然而患者生存并不理想。对于在一线未能使用免疫治疗的患者，如果在二线尝试免疫治疗，患者仍有机会从中获益。在中国，目前仅有纳武利尤单抗获批用于二线NSCLC的治疗。纳武利尤单抗在CheckMate-078研究中，使二线NSCLC患者死亡风险下降25%，中位OS延长了2.4m。患者获益相对有限，亟需更多、更好的免疫药物来进一步满足二线NSCLC患者的需求。

厚积薄发：替雷利珠单抗重拳出击，打破僵局，助力NSCLC患者长生存

范云教授介绍，本次会上公布数据的RATIONALE 303研究，是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究在全球10个国家入组了805例患者，以2：1的比例随机入组至替雷利珠单抗单药治疗组或多西他赛对照组。

从目前公布的数据来看，相比传统化疗，替雷利珠单抗展示出更为显著的临床获益，具体表现在：

显著延长患者总生存，二/三线治疗的患者中位总生存达到近1年半：对比化疗，替雷利珠单抗在研究中使患者死亡风险下降36%。中位OS达到近一年半（17.2个月 vs. 11.9个月）；2年OS率达到化疗组的1.6倍（39.4% vs. 25.0%）。

无论PD-L1表达，患者全人群获益：PD-L1≥1%的患者，患者死亡风险下降42%；即使是PD-L1<1%的患者，患者死亡风险亦可下降26%。

治疗初期即能显示生存获益，OS曲线无交叉：与既往许多免疫治疗单药研究不同，经过结构优化的替雷利珠单抗能够快速起效，即使接受单药治疗，OS曲线也能早期分开，在治疗初期阶段患者的生存获益亦可超过化疗。

客观缓解率较化疗提升3倍：缓解患者比例提升至化疗组的3倍以上（21.9% vs. 7.0%），中位缓解持续时间提升至化疗组的2倍以上（13.5个月 vs. 6.2个月）。

安全性显著优于化疗：不良反应发生率普遍低于化疗组，未出现新安全性信号，3级以上治疗相关的不良反应发生率仅为14%，显著低于化疗组的66%。

意义非凡：RATIONALE 303研究数据闪耀全球，绽放国药之光

范云教授表示：RATIONALE 303研究的成功，让更多NSCLC患者有机会从二/三线免疫治疗中获益。目前，替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的适应症已经获批，联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性非鳞NSCLC、单药治疗二/三线NSCLC的两项新适应症上市申请也已获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，获批可期，中国晚期NSCLC患者即将获得自主原研创新药的完整免疫治疗方案。

作为目前唯一对Fc段进行了基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗有效避免了ADCP效应，最大限度减少与巨噬细胞的FcγR结合，最大程度保留效应性T细胞数量及功能，提升疗效的同时减少副作用。RATIONALE 303研究的结果再次证实了Fc段改造带来的临床获益，替雷利珠单抗组与化疗组的OS曲线在早期就能分开，相比既往同类临床试验，替雷利珠单抗可以快速让患者获益，为中国二/三线NSCLC患者带来了更安全、更有效的选择。

RATIONALE 303研究数据在本次AACR年会上惊艳亮相，不仅体现了我国科研的实力，同时也是国际对我国学术水平的认可。

知行合“医”：从临床试验观NSCLC患者治疗

范云教授认为：目前，RATIONALE 303研究已在中期分析中达到了主要研究终点OS，替雷利珠单抗成为全球唯一的在晚期NSCLC一/二线全人群获益的PD-1单抗，也是国内自主研发的PD-1单抗中唯一在肺癌III期临床研究中取得OS主要终点阳性结果的药物。

RATIONALE 303研究的成功给广大NSCLC患者提供了更多的选择，中国科学院大学附属肿瘤医院作为本项研究的研究中心之一，入组了36例患者；从本中心的经验来看，替雷利珠单抗在NSCLC二线使用的过程中，有不少患者在使用替雷利珠单抗治疗后疾病得到有效控制，获得了长期、稳定的疗效获益，目前仍有两位患者在用药（中位PFS分别达22个月及24 个月）；总体不良反应能耐受。这无疑为NSCLC患者又带来了好消息，希望后续替雷利珠单抗可以再接再厉，惠及更多肺癌患者。

小结

近年来，免疫治疗蓬勃发展，本土创新药物不断涌现。替雷利珠单抗作为本土创新药的代表，凭借RATIONALE 303研究的成功，再次证明了其疗效和安全性优势，为二/三线NSCLC治疗提供了新的选择。替雷利珠单抗目前已经实现了晚期NSCLC一线、二线全覆盖，均可为患者带来获益。作为来自百济神州的本土创新药，替雷利珠单抗不仅惠及国内患者，更凭借与诺华的深入合作，将在不久的将来惠及全球患者，这充分反映了我国本土创新药已经获得了国际认可，期待以百济神州为代表的中国创新药企能为全球患者带来更多可及性好、疗效优异的创新药。

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