喻东山:抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响
2013-09-18 来源:临床精神医学杂志

女性抑郁症缓解后,常需服抗抑郁药做维持治疗,如想妊娠,要考虑药物对胎儿的不良影响;产后母亲继续服抗抑郁药,要考虑哺乳对婴儿的不良影响。

 

1 妊娠前2周

 

妊娠前2周内服有害药物,可致卵子死亡,但不致畸。妊娠前2周内服三环抗抑郁药(TCAs)、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或氟伏沙明,不增加胎儿死亡率。

 

2 妊娠头3个月

 

2.1 致畸

 

2.1.1 基础致畸率 妊娠妇女即使不服药,也有2%4%的婴儿重性畸形。如连轻微畸形也算在内,则高达7%10%服药组重性致畸率如在2%~4%以内,则认为该药无致畸效应。

 

2.1.2 安全分类 按照妊娠期服药安全性,美国食品药品监督管理局(FDA)将药物分为5类:A类是人类对照研究显示无危险性;B类是人类无危险性证据(即人类资料无危险,但动物资料阳性,或只是动物资料无危险性);C类是危险性不能被排除(即缺乏人类资料,动物研究阳性或缺乏);D类是有危险性证据(人类资料显示有危险性,益处可能大于危险性);X类是妊娠期禁用该药(人类和动物资料均为阳性)。

 

2.1.3 药物安全性妊娠 头3个月内胎儿器官正在形成,此间服药可能引起胎儿器官畸形。大规模研究证明,胎儿暴露TCAs、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平、安非他酮、曲唑酮或萘法唑酮不增加重性致畸率。在5-羟色胺(5-HT)回收抑制剂(SRIs)与TCAs之间,致畸率也无显著差异。尽管最近资料表明,妊娠妇女服选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRIs),胎儿致畸率中度增加,但FDA仍将抗抑郁药归为C类妊娠药物(除帕罗西汀外)。

 

2.1.4 帕罗西汀 美国和瑞典流行学资料证明,妊娠头3个月服帕罗西汀,胎儿房间隔缺损率是不服药的2.0倍(2%:1%),室间隔缺损率是不服药的1.5倍(1.5%:1%)。FDA认定,妊娠头3个月服帕罗西汀增加心脏畸形率,故将帕罗西汀由C类改为D类妊娠药物。美国妇产科学会推荐,准备妊娠或妊娠妇女避免用帕罗西汀,如妊娠早期已服帕罗西汀,4~4.5个月时应做胎儿超声心动图检查。

 

2.1.5 假定机制 在SSRIs中,帕罗西汀增加5-HT能最强,5-HT收缩子宫血管,收缩子宫肌肉,导致胎盘供血不足,引起胎儿心脏发育畸形。如果该假说成立,则其他SSRIs只要剂量足够大,也会引起心脏发育畸形。但目前未发现其他SSRIs引起心脏发育畸形。

 

2.1.6 其他SSRIs ①氟西汀:前瞻性研究评价了1400多例服氟西汀的妊娠妇女,发现不增加胎儿畸形率。另一研究发现,暴露氟西汀与3种轻度异常相关联;②舍曲林:147例妊娠妇女服舍曲林,无1例婴儿畸形;③西酞普兰:瑞典登记了375例服西酞普兰的妊娠妇女,发现新生儿无明显畸形;④艾司西酞普兰:尚无资料可用,因它是西酞普兰的S-对映体,故可参照西酞普兰的安全资料使用。

 

2.1.7 非SSRIs:①文拉法辛:150例妊娠头3个月妇女服文拉法辛,不增加致畸率;②米氮平:104例妊娠妇女服米氮平,不增加致畸率;③安非他酮:20066月制造商登记了621例妊娠头3个月妇女服安非他酮,心脏缺损率比其他抗抑郁药高;④曲唑酮:58例妊娠妇女服曲唑酮,不增加致畸率。

 

2.2 流产

 

2.2.1 定义 妊娠不足28周(7个月),胎儿体质量不足1000g而终止妊娠者,称为流产。妊娠12周(3个月)以前流产者称为早期流产,早期流产是先子宫流血,血块刺激子宫收缩,导致腹痛;妊娠12周(3个月)至28周(7个月)流产者称为晚期流产,晚期流产是先腹痛,然后胎盘剥离,导致阴道流血。

 

2.2.2 效应 抗抑郁药引起的流产率为12.4%,比基础流产率(8.7%)高3.7%,相对危险性为1.45,不同抗抑郁药之间并无显著差异。Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平,比较其他抗抑郁药组和不服药组,米氮平和其他抗抑郁药的流产率(分别为19%和17%)比不服药组(11%)倾向为高(P>0.05)。妊娠头3个月暴露安非他酮的流产率也较高,因方法学限制,不能得出明确结论。

 

2.2.3 假定机制 ①早期流产:SRIs抑制血小板5-HT回收,血小板凝血作用减退,子宫易出血(表现阴道流血),血块刺激子宫收缩,引起腹痛;②晚期流产:SRIs增加5-HT能,5-HT促进子宫收缩,引起腹痛;5-HT促进子宫血管收缩,引起胎盘剥离,导致阴道流血。

 

3 妊娠7~9个月

 

2004年10月FDA警告,妊娠期服SRI和文拉法辛,可引起早产、出生体质量减轻、新生儿中毒和持续肺高压。FDA和加拿大卫生部已警告,妊娠7~9个月服SSRIs,生出的新生儿有撤药综合征可能性。

 

3.1 早产及其相关问题 早产是指妊娠28周(7个月)~37周(9个月)分娩,新生儿出生体质量为1000~2499g。胎龄越小,体质量越轻,各器官发育越不成熟,死亡率越高。

 

3.1.1 早产多数研究表明,妊娠妇女服SRI增加早产率。例如,Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平,发现米氮平组的早产率(10%)比正常对照组(2%)为高(P=0.04)。

 

3.1.2 假定机制 SRIs增加5-HT能,5-HT引起子宫血管收缩,子宫肌肉收缩,引发胎盘早期剥离,引发早产。

 

3.1.3 减轻出生体质量 早产倾向减轻出生体质量。一项研究发现,妊娠妇女服SSRIs或5-HT和去甲肾上腺素双回收抑制剂(SNRI)的时间长度而不是服用时点能缩短妊娠时间,减轻出生体质量。另一项回顾性调查表明,产前服SSRIs,能增加早产儿的癫痫发作和死亡率。

 

3.1.4 远期精神发育 早产引起孩子①学习成绩差:出生体质量<1500g者后来智商低,学习成绩差,注意力差,能上高中和高中毕业的少;②性格内向:出生体质量<1500g的女性性格多内向;③抑郁症:出生体质量<2500g比>2500g者的抑郁症状和抑郁症多。

 

3.2  行为综合征 新生儿行为综合征包括新生儿撤药综合征和中毒综合征,临床上,二者交叉重合,难以区分,统诊断为行为综合征。轻者不处理,重者支持治疗,2周内消退。

 

3.2.1 撤药综合征 妊娠后期服SSRIs,30%的新生儿有撤药综合征,而妊娠早期服SSRIs,仅6%~9%的新生儿有撤药综合征。撤药综合征表现与药理效应相反,主要为过度唤醒症状(一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速)。当氯硝西泮联合帕罗西汀时,反而加重撤药综合征。

 

3.2.2 中毒综合征 妊娠7~9个月服SRIs,中毒表现与药理效应一致,包括锥体外系症状(震颤、痉挛和肌张力增高)、呼吸窘迫、进食时紫绀、黄疸和低血糖。妊娠期服氯米帕明或文拉法辛,偶见新生儿癫疒间发作;服TCAs,偶见新生儿麻痹性肠梗阻和尿潴留,都看作是中毒症状。有关脐带血药浓度/母体血药浓度的比值,氟西汀比舍曲林和帕罗西汀高;分娩后头2天婴儿的氟西汀和去甲氟西汀血浓度比帕罗西汀或舍曲林高。提示氟西汀比舍曲林和帕罗西汀更易感中毒综合征。氟西汀比舍曲林和帕罗西汀的半衰期长,故氟西汀比舍曲林和帕罗西汀不易感撤药综合征。

 

3.3 持续肺高压

 

3.3.1 机率 肺高压定义为肺动脉压静息时>25mmHg,活动时>30mmHg,普通美国婴儿的肺高压率为1‰~2‰,妊娠妇女服抗抑郁药,生出的婴儿肺高压率为5‰~10‰,是普通婴儿的5倍,持续肺高压导致血氧不足,可危及生命。

 

3.3.2 假定机制 SRIs增加5-HT能,5-HT损伤肺毛细血管内皮细胞,毛细血管通透性增加,出生后肺扩张,肺组织水分增加,肺血管阻力增大,引起肺动脉持续高压。

 

3.4 不影响发育 抗抑郁药本身不影响发育。一方面,55例妊娠期服氟西汀的母-婴组比服TCAs的母婴组和不服药组,孩子到16~86个月(约1~7岁)时智商无显著差异;另一方面,妊娠期服TCAs或SSRIs,孩子到15~71个月(约1~6岁)时气质发育无损害。


(喻东山. 抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响[J]. 临床精神医学杂志, 2012, 22(001): 60-62.


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