新一代抗抑郁药（ADs）已广泛应用于重性抑郁障碍的一线治疗，并被认为较过去的TCAs更加安全。据估计，2005-2008年，抗抑郁药是美国18-44岁群体中使用最多的处方药，在全人群中位列第三。那么在新型ADs中，各种药物的副作用、耐受性及安全性各有何特点呢？

8月11日发表于Psychotherapy and Psychosomatics（IF 7.632）的一篇综述中，研究者André F. Carvalho等总结了SSRIs、SNRIs、安非他酮、米氮平、曲唑酮、阿戈美拉汀、维拉唑酮、左旋米那普仑及沃替西汀等的副作用及安全性，为ADs的临床应用提供了参考。主要内容如下：

副作用概览

新型ADs副作用包括：胃肠道症状（恶心、腹泻、胃出血、消化不良），肝毒性，体重增加及代谢异常，心血管问题（心率、QT间期延长、高血压、体位性低血压），泌尿系统症状（尿潴留、尿失禁），性功能障碍，低钠血症，骨质疏松及骨折风险，出血，中枢神经系统紊乱（癫痫阈降低、锥体外系副作用、认知障碍），泌汗，睡眠障碍，情感症状（情感平淡、心境转相、反常反应），眼部症状（青光眼、白内障），高泌乳素血症，以下将详述。

总体上，ADs的副作用多为一过性，可在开始治疗后数周消失。然而，潜在的严重不良事件可能持续存在或之后发生，导致医源性合并症。其他相关问题还包括自杀、过量安全性、停药综合征、妊娠及哺乳期风险及恶性肿瘤风险。

各种副作用的机制及特点

胃肠道症状

5-HT在胃肠道（GI）感觉调节中发挥重要作用，影响5-HT受体或5-HT水平的药物均可影响胃肠道动力。最常见的SSRIs及SNRIs所致GI副作用包括恶心、腹泻、消化不良、消化道出血及腹痛，近一半的患者可发生，且多出现于用药最初几天或几周内。SSRI短期（7-28天）使用与胃肠道出血显著相关，使用时应借鉴使用非甾体抗炎药及阿司匹林时的预防措施。

部分研究显示，SSRIs中氟伏沙明的GI副作用风险最高，而艾司西酞普兰的风险较低，但上述结果多来自于观察性及病例系列研究。一项meta分析显示，相比于SSRIs和度洛西汀，文拉法辛导致恶心及呕吐的风险更高，而舍曲林的腹泻发生率高于其他SSRIs和文拉法辛。此外，相比于速释剂型，文拉法辛及帕罗西汀缓释剂型引起恶心的风险可能更低。

针对最新的几种抗抑郁药（沃替西汀、维拉佐酮和左旋米那普仑），相关证据仍有限；然而与其他抗抑郁药一样，恶心同样是报告率最高的副作用。

肝毒性及过敏性反应

AD所致肝毒性主要通过代谢和/或免疫过敏两种机制形成。SSRIs及SNRIs所致肝毒性发生率约为0.5~1%，多呈剂量依赖性，谷丙转氨酶升高至正常上限的3倍以上提示具有临床意义的药物所致肝损伤（DILI）。肝毒性多于抗抑郁药治疗后数日至6个月内出现，疲劳、食欲不振等表现可能与抑郁症状相重叠。多重用药可升高肝损伤风险，尤其是经由相同CYP450同工酶代谢的药物联用，如度洛西汀+曲唑酮、度洛西汀+氟西汀、度洛西汀+米氮平、文拉法辛+曲唑酮。

SSRIs中，西酞普兰与艾司西酞普兰的肝毒性风险最低，而萘法唑酮已因肝毒性退出市场。近期回顾显示，阿戈美拉汀导致肝损伤的比例高达4.6%。既往病例报告中，使用萘法唑酮、度洛西汀、文拉法辛及阿戈美拉汀的患者曾出现危及生命的肝损害，其中一些需肝脏移植治疗。对于肝病史患者，尽量选择西酞普兰/艾司西酞普兰。

皮肤副作用

由于血小板聚焦效应，使用SSRIs可能导致瘀点或瘀斑；暴露于日光后，个别患者可出现面部、颈部及背部的皮肤反应。长期使用SSRIs与头发、皮肤及指甲的色素沉着相关。另外，抗抑郁药可导致脱发，氟伏沙明尤为常见。SNRIs似乎不造成除大汗之外的皮肤异常。使用米氮平与皮疹、痤疮、剥脱性皮炎及脱发相关。

体重增加及代谢副作用

体重增加既可能是抑郁改善的表现，也可能是非典型抑郁的临床症状。多数ADs均可在相当一部分患者中引起体重增加，可能机制包括：

①特定受体作用（如H1、5-HT2C受体）；

②镇静作用导致热量消耗下降；

③食物喜好变化；

④口干/咽干导致高热量饮品摄入量增加。

米氮平与体重增加的相关性最为一致。然而，75~90mg以上的剂量下，米氮平导致体重增加的效应反而降低。另外，安非他酮治疗24周可使一个亚组的患者体重降低12.9%。少数证据显示，沃替西汀及维拉唑酮不会引发抑郁症患者显著的体重增加。

具有增重效应的ADs（如TCAs、米氮平）通常对血脂指标也有影响，例如对血清胆固醇水平有独立于体重的直接影响。一项近期meta分析显示，抗抑郁药（主要为SSRIs及TCAs）可升高糖尿病风险（OR=1.5，95%CI 1.08-2.10），但是否为因果关联尚不确定。

心血管

相比于TCAs，新型ADs的心血管安全性明显提升，抗胆碱能副作用较轻，急性过量安全性升高。SSRIs可能与基础心率降低有关，但近期一项大型研究得到了相反的结果；SNRIs（如文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑）则可升高基础心率。此外，SSRIs及SNRIs均可降低心率变异性（HRV），后者可能是心血管事件的显著预测因素。

SSRIs对QTc间期延长的影响也备受关注。西酞普兰可导致具有临床显著意义的QTc间期延长，也与尖端扭转型室速相关。近期一项meta分析显示，西酞普兰似乎是与QTc间期延长相关性最为显著的SSRI。病例报告显示，对于存在高危因素的个体，氟西汀及舍曲林可能导致QTc间期延长。帕罗西汀是导致QTc间期延长风险最低的SSRI。

证据显示，文拉法辛可引起舒张压较基线升高15mmHg，而剂量＜200mg/d者风险相对较低。度洛西汀、左旋米那普仑也可能升高血压，但幅度似乎较小，临床意义有待澄清。SNRIs是否导致具有临床意义的心脏传导功能受损或心律失常，目前证据尚不一致。

直立性低血压的临床症状从体位性头晕到血压及心率的改变。众所周知，TCAs可通过拮抗α1受体引发直立性低血压；而SSRI引起的直立性低血压多见于老年患者，但机制尚不明确。SSRI中，帕罗西汀与直立性低血压关联最密切，至少部分可能与其抗胆碱能作用有关。氟西汀同样可能升高老年人直立性低血压的风险。

一些研究显示，SNRIs中，文拉法辛导致60岁以上患者发生直立性低血压的比例超过50%，最可能继发于该药强大的NE能效应。一些病例报告则显示，度洛西汀也可引起直立性低血压。此外，米氮平引发直立性低血压的风险高达7%。

泌尿生殖系统

SSRIs可通过作用于中枢排尿通路引起尿潴留，但发生率很低，目前仅见于病例报告，且绝大多数情况为SSRIs与苯二氮䓬类和/或抗精神病药联用时。这些文献尤其关注了氟伏沙明，而与氟西汀相关者较少。机制方面，SSRIs可同时导致尿液储存及影响排空。SNRIs可通过作用于α1受体引起尿潴留。病例报告显示，文拉法辛及瑞波西汀可引起尿潴留；此外，文拉法辛还有导致尿失禁的报告，其机制可能与5-HT4作用相关。与之类似，度洛西汀可能与尿潴留及排尿犹豫有关。

一项大型回顾性研究显示，使用SSRIs导致尿失禁的风险比为1.61，其中相对风险最高的是舍曲林。

性功能障碍

抑郁症患者性功能障碍的比例远高于一般人群，而ADs可从多方面影响患者性功能，导致性欲降低、唤起障碍（男性勃起障碍、女性阴道润滑障碍）、性高潮障碍。这些副作用可能是抗抑郁药相关的副作用中漏报最严重的，是导致停药或依从性欠佳的重要原因，故医师应主动监测此类副作用。其可能的机制包括但不限于药物对中脑边缘区的作用、心理因素、躯体合并症、使用其他药物等。基于一种假说，SSRI及SNRIs类的5-HT能作用可降低中脑缘DA能的传递，而后者已知与性高潮及性欲相关。

使用SSRIs的患者出现性功能副作用的发生率高达50-70%，且不同药物之间差异甚微，无统计学意义。DA能或NE能较强的药物导致性功能障碍的风险较弱，或无此副作用。研究显示，安非他酮在性副作用方面安全性相对较高，使用其他药物出现性功能副作用者可换用该药。此外米氮平、阿戈美拉汀的风险也较低，而沃替西汀及维拉唑酮可能优于SSRIs。除选药及换药外，5-磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非、伐地那非）可缓解ADs所致勃起功能障碍。另外，一部分患者的性功能障碍在停用抗抑郁药治疗后可能持续存在。

低钠血症

此方面的证据多为病例报告及一些观察性研究。对于SSRIs而言，其发生率与定义相关：采用<135 mmol/L时，其发生率为9-40%；然而采用<130 mmol/L时，发生率则降至0.06–2.6%。ADs中，SSRIs及文拉法辛与低钠血症的关联性最强；而在SSRIs中，现有证据显示氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰的发生率稍高，而帕罗西汀、舍曲林相对较低。SNRIs的证据更为有限，结果与SSRIs相仿。有限证据显示，米氮平及TCAs引发低钠血症的风险相对较低。

老年患者及使用利尿剂的个体中，低钠血症的发生风险显著更高。ADs引发低钠血症的机制仍不完全清楚，但此类药物可升高抗利尿激素（ADH）的释放或升高其敏感性，进而产生类似于ADH分泌异常所造成的临床状况。治疗方面，可考虑停用抗抑郁药、限制入量及利尿治疗。

骨质疏松

多项研究显示，抑郁症本身即可升高骨质疏松风险及降低骨密度（BMD）。一项近期的荟萃分析显示，抗抑郁药可显著降低60岁及以上老年患者的腰椎及髋部骨密度。骨密度及骨代谢的变化可能与炎症及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的复杂相互作用有关。SSRIs可导致骨折风险的升高（RR=1.72，95%CI 1.51-1.95），且这一效应独立于BMD变化。

一项大规模病例对照研究显示，SSRIs中，高剂量西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀及舍曲林与较高的骨折风险相关（OR=1.98，95%CI 1.82-2.16），而米氮平、文拉法辛、瑞波西汀则无显著风险。然而，目前尚不能判断这一相关性是药物所致、疾病进展还是两者共同作用的产物。

出血

所有5-HT能ADs均与出血风险的升高相关，机制可能包括血小板再摄取5-HT的减少。SSRIs中，氟西汀、帕罗西汀及舍曲林相关血小板功能异常的风险相对较高。此外，SSRIs可升高外科手术中的出血风险。其他ADs中，文拉法辛及米氮平也可升高出血风险。联用非甾体抗炎药（NSAIDs，如阿司匹林）、已存在血小板功能障碍或联用肝素似乎进一步升高ADs相关出血风险。

使用SSRIs可能与上消化道出血相关，而联用NSAIDs时的总体风险更是大大提高。SNRIs与上消化道出血的相关性相对较弱。使用质子泵抑制剂拮抗出血风险的上升，其作用仍有待进一步确认。

接下文：一文掌握新型抗抑郁药的副作用及安全性（下）

‍‍文献索引：Carvalho AF, et al. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics. August 11, 2016. DOI: 10.1159/000447034

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