‍‍接上文：一文掌握新型抗抑郁药的副作用及安全性（上）

中枢神经系统

抗抑郁药（ADs）可降低惊厥阈，TCAs的潜在致痫作用高于安非他酮，因此禁用于癫痫患者。ADs可引起锥体外系反应（EPS），最为常见的是静坐不能，其次为肌张力异常、帕金森症状及迟发性运动障碍。SSRIs引起EPS的报告数量最多，机制可能与5-HT水平过高有关。度洛西汀引发EPS的风险最高，之后依次为舍曲林＞艾司西酞普兰＞帕罗西汀＞氟西汀＞安非他酮＞西酞普兰。老年、DRD₂基因TaqⅠA多态性位点的A1等位基因是SSRIs所致EPS的风险因素。

有一些个案报告了与SSRIs相关的恶性综合征，甚至发生于SSRIs停药期间，应引起警惕。

SSRIs还可导致5-HT综合征，其异质性很高，可能致死；临床特征包括精神状态改变、自主神经功能亢进、神经肌肉异常等，但并非所有患者都表现得如此典型。联用SSRIs与MAIOs可显著升高风险，过量使用SSRIs的个体中，5-HT综合征发生率高达16%。

ADs既可轻微改善认知症状，也可导致认知方面副作用，如执行功能受损、注意力不集中、健忘、找词困难等。

一项大型回顾性研究显示，头痛是年轻人及成人使用ADs时最常见的副作用之一；而针对老年人，一项meta分析显示，SSRIs老年使用者的卒中风险可升高40%，但这一相关性仅限于老年群体。

泌汗

TCAs对毒蕈碱受体的作用可使约14%的用药患者出现过度泌汗。新型ADs中，安非他酮及文拉法辛与过度泌汗的关联性更强，而氟伏沙明及曲唑酮的发生率则较低。多数研究显示，SSRIs使用者中约10%出现过度泌汗，而使用帕罗西汀者的比例可能更高。初步研究表明，苯扎托品及赛庚啶可缓解ADs引起的泌汗，但证据质量有限。

睡眠障碍

SSRIs及文拉法辛可延长REM睡眠潜伏期、缩短REM睡眠时间，影响多出现于治疗开始的数日/数周内，治疗8周后可恢复至基线水平。停用SSRIs后可出现反跳性REM期睡眠异常，可能与突触5-HT水平升高有关。米氮平也可延长RMD睡眠潜伏期。曲唑酮和米氮平可改善抑郁症患者的睡眠连续性。

SSRIs及文拉法辛还可导致或加重不安腿综合征。新型ADs中，引起不安腿综合征风险较高的药物排序如下：米氮平＞帕罗西汀＞舍曲林。一些个案报告显示，使用文拉法辛可能与周期性肢体运动障碍相关。与其他抗抑郁药不同，安非他酮可改善不安腿综合征的症状。

情感副作用

许多服用SSRIs的患者可出现情感迟钝（emotional blunting），他们描述自己的情绪较之前“平淡”或“调低”；此情况可持续存在，即使是在抑郁症状改善之后，且任何年龄段个体均可发生。一些研究者认为，上述状况与伏隔核5-HT2c受体激活后的DA能神经传递下调相关。除SSRIs外，米氮平、阿戈美拉汀、瑞波西汀也可引起相似表现。

ADs治疗也可引起躁狂及其他形式的行为过度激活，这类反应可能提示潜在未识别的双相障碍，也有可能出现于敏感的单相抑郁患者。使用ADs的前3个月还可能出现焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击及冲动等。

此外，抗抑郁维持治疗期间，部分患者不仅可能再次出现原始症状，还可能出现此前未出现的症状，临床相较基线时恶化，即反常效应（paradoxical effects），停药后可改善。针对氟西汀和舍曲林的RCT曾报告了此类现象。

自杀

自2014年起，FDA针对抗抑郁药在儿童及青少年中的自杀风险提出了黑框警告。1990年，首次有研究报告SSRIs与自杀之间的关联。近期meta分析显示，儿童及青少年使用SSRIs可显著升高自杀风险（OR=2.79，95%CI 1.62-4.81），但因果顺序尚不明确。针对儿科患者，ADs剂量较高时风险更高。

针对成人，目前的证据尚不一致。欧洲精神病学会（EPA）曾指出，抗抑郁药可降低自杀倾向，但此论述并无一致性证据加以支持。

过量安全性

鉴于抑郁症患者群体的自杀风险较高，过量使用处方药为常见的自杀手段之一，因此ADs的过量安全性值得关注。回顾显示，TCAs的致死率（致死性过量/非致死性过量）最高，为1.6，之后依次为文拉法辛（0.29）和米氮平（0.22），SSRIs最低（0.06）。

SSRIs中，西酞普兰过量致死率最高，氟西汀及舍曲林的过量安全性最好。

停药综合征

停药或中断使用时，几乎所有SSRIs及SNRIs均可出现不同程度的停药症状，包括流感样症状、震颤、心动过速、电击样感觉、肌肉疼痛、感觉异常、耳鸣、神经痛、共济失调、眩晕、性功能障碍、睡眠障碍、多梦、恶心呕吐、腹泻、严重焦虑及情绪不稳等。研究显示，新型ADs相关的依赖及停药症状不亚于苯二氮䓬类药。

此类症状被称为“停药综合征”（discontinuation syndromes），旨在避免暗示患者认为此类药物具有依赖性，以至于影响市场营销。然而，鉴于此类症状的严重性及不可预测性，近期有人建议，使用“撤药/戒断综合征”（withdrawal syndrome）替代原有名词。

停药症状通常出现于停药后3-4天内，或开始滴定减量时，可能程度轻微，1-3周内自行缓解；也可能持续数月甚至数年不等，即“持续性撤药后综合征”。此外，骤停ADs还可能引起躁狂或轻躁狂发作。停药症状多见于半衰期较短而效价较高的ADs，如文拉法辛、帕罗西汀。另外，大部分研究显示，在数周或数月内缓慢减药对患者有一定好处，但并不能降低发生停药综合征的风险。

眼科副作用

部分使用SSRIs的患者报告出现非特异性的视觉异常，可能与停药有关。后续研究显示，不同的SSRIs可升高眼压，导致闭角型青光眼，文拉法辛同样如此。一项巢式病例对照研究显示，＜50岁患者使用安非他酮时罹患闭角型青光眼的风险升高一倍。SSRIs可独立升高急性闭角型青光眼的发生风险（OR=5.80，95%CI 1.89-17.9），而长期使用SSRIs者闭角型/开角型青光眼的风险并不升高。

一项巢式病例对照研究显示，暴露于新型ADs可升高白内障风险，包括氟伏沙明（RR=1.39，95%CI 1.07-1.80）、文拉法辛（1.33，1.14,-1.55）及帕罗西汀（1.23，1.05-1.45）。值得注意的是，上述结果在另一项病例对照研究中得到了复制。

高催乳素血症

使用ADs的患者偶可出现长期外周催乳素水平升高。高催乳素血症可能对健康造成不良影响，如骨密度降低、性腺机能减退等；尽管不建议监测催乳素，但若症状提示高催乳素血症的存在时，则应测定血浆催乳素水平。若被证实，建议换用米氮平或另一种SSRIs。

另外，既往也有使用ADs者出现非高催乳素血症性溢乳的报告。

妊娠/哺乳期风险

妊娠期是女性抑郁症的高发时段，发生率约为10-15%，尤其是妊娠中期及后期，且至少半数女性患者的抑郁状态可持续至分娩后。妊娠期使用ADs可升高一系列并发生风险，包括先兆子痫、早产、异常出血、流产甚至胎儿死亡。

研究表明，若干因素可影响妊娠期SSRIs暴露与出生缺陷的关联性，如抑郁症本身、产妇年龄、吸烟及使用其他药物（如抗惊厥药）。调整上述因素后，尚未发现SSRIs与严重出生缺陷之间存在明确关联。

SSRIs可轻度升高先天性心脏畸形风险（RR=1.4）及产后出血风险。帕罗西汀已被确认与先天性心脏缺陷相关，妊娠期内不应使用。一项meta分析显示，妊娠晚期暴露于SSRIs可微弱升高持续性肺动脉高压风险，但绝对风险很低。

未发现SNRIs（如度洛西汀、文拉法辛）与显著出生缺陷风险有关，但可能与产后出血风险升高有关，而文拉法辛与妊娠期高血压风险升高有关。关于其他药物的研究则非常有限。

不同ADs的胎盘转运不同，妊娠晚期使用SSRIs及SNRIs可在新生儿引起停药反应，表现为烦躁、过度哭闹、震颤甚至惊厥。帕罗西汀及文拉法辛由于半衰期相对较短，引起新生儿停药反应的可能性更高。若患者初次用药，舍曲林、西酞普兰为较好的治疗选择。此外，除多塞平之外的TCAs也是哺乳期相对安全的用药策略。

（延伸阅读：综述：妊娠期抑郁及抗抑郁药安全性）

恶性肿瘤

目前关于ADs与各种恶性肿瘤关联性的证据多来自动物实验，人类观察性研究多未排除年龄、吸烟等混杂因素，因此二者关联仍不确切。

结论

新型ADs（特别是SSRIs）较TCAs副作用更少已成为广泛共识。尽管如此，除了过量安全性上的绝对优势外，SSRIs及SNRIs的长期使用仍与一系列副作用相关，如糖尿病及骨质疏松症，还可引起额外的精神症状（如心境转相、矛盾症状）及躯体问题（如肥胖、出血）。部分AD相关副作用可在停药后持续存在，这就引出了医源性合并症这一概念。

大量研究表明，长期使用ADs可预防复发。但也有研究发现，多次发作的抑郁症患者长期使用ADs的获益显著少于单次发作患者，即对于多次复发的慢性抑郁症患者，单一药物治疗很难起到预防复发的作用。综合以上结果，表明若有替代策略，应尽量避免ADs的长期使用。若必须使用，则应及时监测药物造成的功能受损及不良影响。

文献索引：Carvalho AF, et al. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics. August 11, 2016. DOI: 10.1159/000447034

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