作者：北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 刘代红
刘代红教授
2011年12月10~13日，第53届美国血液病学会（ASH）年会在美国圣迭戈召开，来自世界100多个国家超过2万名代表出席了该盛会。正如大会主席、美国华盛顿大学血液病中心伊万•赛德勒（J.Evan Sadler）所言，“我们正基于高通量基因测序发现治疗新靶点，逐步实现个体化治疗”，无论是继续教育还是研究报告，本次大会均体现了未来个体化治疗的方向。
CLL：微环境与靶向治疗
近年来，对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）微环境的探索和靶向定位研究成为了CLL分子学分层诊断和靶向治疗的热点。本届会议上讨论了CLL微环境的体内、体外模型及其在靶向治疗和药物研发方面的应用。临床上CXCR4拮抗剂和B细胞受体相关激酶的小分子拮抗剂是特异性针对CLL细胞及其微环境的最新药物，临床前研究和最新的临床数据显示，高危CLL患者将会从中获益。P53通路异常对CLL治疗策略的影响已成定局，未来CLL治疗评估的重点应以清除微小残留病变为目的。不久的将来，CLL患者的治疗策略中将会剔除细胞毒性药物，靶向治疗的道路已经在我们面前延伸。
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CML：追求疾病的深度缓解与长期控制
在过去的10年中，伊马替尼显著改变了慢性髓性白血病（CML）患者的治疗局面，临床疗效的进一步改善有赖于更深度的细胞遗传学和分子学缓解及临床反应的更快产生，更具潜力的BCR-ABL融合基因抑制剂为此提供了可能，新一代BCR-ABL抑制剂ponatinib显示出对T315I突变更强的活性。
本次大会报告了有关伊马替尼、第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及新药的临床疗效、疗效深度及对疾病转归影响的最新研究数据，并强调关注各年龄阶段的患者群，尤其是儿童、青年女性及老年患者的长期随访和生活质量。另外，随着监测微小残留病变技术策略的完善，在部分经谨慎选择、具有早期和深度疗效、获得长期疾病控制的患者中安全地停药有望成为现实。在将来的10年里，CML的研究将以控制患者疾病和保障其生活质量为目的，进一步全面提高疗效。
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ALL：规范靶向治疗，单抗治疗成热点
急性淋巴细胞性白血病（ALL）中约1/4为费城染色体阳性（Ph+）ALL，虽然TKI使（Ph+）ALL的初始缓解率获得很大提高，但异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）仍是该类患者获得长期无疾病生存的唯一方法。因此，Ph+ALL的治疗挑战在于如何选择移植前最佳治疗方案、最大程度地降低移植相关毒性、移植后如何正确运用TKI、检测BCR-ABL融合基因的策略及相应疗效评估等方面。
儿童ALL患者的生存率在过去的40年中获得了极大提高，近年的临床研究显示，儿童ALL患者5年生存率已＞90%。因此，面对越来越多的儿童和青少年ALL生存者，治疗后的远期合并症如晚期死亡、第二肿瘤、慢性健康、内分泌功能受损及心理学功能受损等问题值得关注。儿童肿瘤组织（COG）确立了儿童及青少年肿瘤患者治疗后对长期生存者长期随访的全面指南，对远期合并症的发生率、危险因素及出于早期诊断和预防目的而进行的干预给出了具体指导。
ALL治疗中的巨大突破除了针对特异性基因的靶向治疗（如TKI的使用）外，还包括针对特异性抗原的单克隆抗体治疗。除了CD20单抗在成熟B细胞ALL、伯基特（Burkitt）淋巴瘤及前B细胞ALL的广泛应用外，CD19+、CD52+、CD22+及CD33+单抗在临床中的应用前景也令人鼓舞。如何优化单抗治疗，如一定程度的抗原表达及用药的时间、程序、剂量、病期等问题仍须进一步的研究明确。
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AML及MDS：甲基化研究引领潮流
越来越多的研究显示，核型与基因突变的状态可预测急性髓系白血病 （AML）的预后，并为分层治疗提供有意义的信息。随着基因组研究的发展，基因测序技术使得人们可能认识肿瘤细胞的全部基因组，最终实现真正的个体化治疗。
本次会议有关AML的继续教育栏目讨论了下一代测序技术在肿瘤基因组中的应用。尽管该技术的应用仍有局限，但其必将对AML的分类、最佳治疗的选择、抗肿瘤药物的机制认识和肿瘤对药物的敏感性判断等诸多方面产生巨大影响。同时，须清醒地认识到，该进展在近期内可能不会带来分子靶向治疗的快速发展，与我们当初想象相悖的是，迄今为止，分子靶向治疗的进展缓慢，一些具有潜力的药物并未取得原来所期待的结果。
DNA的甲基化在髓系血液系统恶性肿瘤的基因增殖调节中发挥了关键作用，该发现改变了我们对这类疾病发病机制和治疗方法的认识。本次会议向与会者呈现了一场关于“甲基化”问题的盛宴，有关髓系肿瘤的DNA甲基化通路问题，美国华盛顿大学的莱（Ley）等对281例AML患者的DNMT3A基因外显子进行测序，发现其突变率为22%，并证实该突变普遍存在于AML和其他髓系肿瘤中，是预后不良的独立危险因素。
格劳贝特（Graubert）教授回顾了有关DNA断裂的热点话题，阐述了SF3B1突变与环形铁粒幼难治性贫血的关系；戈尔（Gore） 教授回顾了AZA001研究及因此确立阿扎胞苷作为非移植患者治疗选择的过程，在治疗中，由于通常需要数个疗程后才能观察到阿扎胞苷的血液学反应，因此，应用该药时须有足够的耐心。
美国纪念斯隆-凯特林（Sloan-Kettering）癌症中心的青年医生阿卜杜勒-瓦哈卜（Abdel-Wahab）发现了数个对髓系白血病预后和治疗具有指导意义的重要的基因突变，其中包括AML患者中TET2突变的意义，并与其他实验室合作发现了异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）可损伤TET酶家族，因此而获得大会学者奖。
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HSCT：优化抗瘤效应，惠及更多患者
HSCT领域的教育栏目重点阐述了移植治疗恶性血液病的根本问题：如何增强移植物抗肿瘤作用而不增加对患者的损害。基于移植物抗肿瘤作用，供者淋巴细胞输注（DLI）及降低预处理剂量的移植成为可能，并广泛应用于临床。本次会议上的最新转化医学研究结果显示，以体外共刺激T细胞的方法可跨越免疫抑制，应用被动输入的单倍体高效能自然杀伤（NK）细胞可跨越自我耐受，提高难治白血病的缓解率。
值得一提的是，中国苏州和北京两地医生以改良供者DLI的临床疗效在会议上展示了优化移植物抗肿瘤作用领域的成果，引起强烈反响。苏州大学附属第一医院的唐晓文教授报告了干扰素联合供者DLI治疗移植后高危急性白血病复发患者的研究结果。该研究纳入16例急性白血病移植后复发的患者，其中高危者14例，治疗后75%达完全缓解（CR），2年无白血病生存率为50%。笔者报告的一项研究以白血病相关免疫表型和WT1基因动态监测移植后微小残留病变，并将患者按可能复发的风险进行分组，结合改良的DLI方法，使得具有高度复发风险的患者接受预防复发的干预措施后，实际无白血病存活率和复发率达到了低复发风险组患者的水平。
HSCT：其他研究成果及技术进展
非血缘供者，PBSC移植较BMT无生存优势 作为全体科学会议（Plenary Scientific Session）的开篇报告，阿纳塞蒂（Anasetti）代表血液和骨髓移植临床试验网络（BMTCTN）报告了Protocol 0201前瞻性随机Ⅲ期临床研究的结果。
该研究主要比较在非血缘供受者中，骨髓移植（BMT）和粒细胞集落刺激因子动员的外周血（PBSC）移植效果。令许多人惊讶的是，研究显示两组3年生存率无显著差异，这与此前同胞全合供者移植中接受外周血移植者复发率较低而生存率较高的结论有所不同；两组治疗失败的原因也存在差异，植入失败率在BMT组是8%， 而在PBSC组为0，BMT组感染性死亡原因所占比例也略大。该研究结论为移植患者个体化选择造血干细胞来源提供了有益启示，外周血移植可能更适于移植前较少接受细胞毒治疗而更易植入失败的患者，还可能更适用于具有感染威胁而需要尽快植入的患者。
HLA配型技术 在关于人类白细胞抗原（HLA）配型技术的综述报告中，彼得斯多夫（Petersdorf）医生指出了目前技术的成功及不足之处。她明确指出HLA的单倍体类型是移植物抗宿主病（GVHD）的自身标记，而单倍体类型的差异可用多核苷酸多态性（SNP）排列检测，她确信找到SNP相合供者的方法是完全可行的。移植领域最引人注目的转化医学研究是GVHD的生物标志物研究。美国密歇根大学的帕琴斯尼（Paczesny）教授确定了数个可通过早期识别、预测GVHD的发生而指导治疗的生物标志物，与之相关的指导临床抢先治疗GVHD的研究即将启动，其结果令人期待。
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