2014年10月11日， “肺癌多学科治疗高峰论坛暨全军第六届肺癌规范化诊断治疗学习班” 在北京希尔顿逸林酒店隆重召开。会议期间，医脉通有幸对广东省人民医院的吴一龙教授进行了专访。

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吴教授为我们详细分析了他在2014ESMO大会上做的口头报告—中国完全切除肺腺癌患者EGFR突变和生存结局，就辅助化疗的获益问题进行了讲解，并分享了由其担任主要研究者之一的另一项肺癌3期研究Impress带给我们的启示。

吴一龙教授在会议现场

辅助化疗对于中国可切除NSCLC患者的获益问题

研究的由来

目前，非小细胞肺癌的辅助化疗，是针对完全性切除术后的Ⅱ期和Ⅲ期患者的标准治疗。大量的临床试验（包括5-6个临床试验及一个meta分析）已经证实，对于这类患者进行术后的辅助化疗能够使5年生存率提高5%，使处于Ⅲ期的患者提高17%。因此，辅助治疗成为全球所有指南推荐的标准治疗。但是临床试验与真实世界是存在差异的。由于临床试验会对患者进行选择，比如年龄的限制，不允许一些特定的合并病，还有检查发现某些异常也不允许入组。因此临床试验中的患者都是经过严格挑选的，身体状况好的，没有其他并发症的一类患者，显然这类患者是能够获益的。然而在临床实践中不能按照试验的那些条件来选择患者，这是临床中不可能做到的。因此就存在这样一个问题，即如果将临床试验的结果应用到临床实践之中，结果是否一样？ 

研究的方法

因此就需要真实世界的数据。我们在3年前启动了一个研究，前瞻性进行数据收集，不对医生的任何治疗进行干预。医生按照指南根据患者的具体情况进行判断、治疗。这就是真实世界的情况。当时研究的目的并不是观察辅助治疗的作用，而是观察手术后患者的EGFR突变状态跟晚期的患者是否一致，这是首要终点。第二个终点是在临床实践中观察辅助治疗的情况以及达到的效果。因此这个试验是非干预性的试验，没有必要设计对照组，也没有入组标准，都靠医生的临床判断。 

研究的结果及问题的发现

最终我们获得了EGFR突变的情况，即EGFR突变状态与分期没有关系。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期Ⅳ期的患者的突变率是一样的，也就是说EGFR突变是早期的情况，其对治疗也没有影响。所以早期患者没有考虑做辅助化疗时，没有必要考虑EGFR是否突变。在这个非干预性的500例研究中，发现了一个问题，就是在真实世界中辅助化疗并没有使患者获益，使用辅助化疗的患者的生存率甚至比不做辅助化疗还要差一点。尽管后来在多因素分析里没有看到两者的统计学差异，不能表明辅助治疗有害，但是表明辅助治疗与以前临床试验的结果不同，不能使患者获益。这就是临床试验和临床实践的差距。

原因分析

为什么会出现这样的情况？我们发现，有些医生对Ⅰ期的患者仍然给予辅助化疗。但本来Ⅰ期的患者是不必要进行的。而对于有些该进行辅助化疗的患者却没有给予辅助化疗。这就是影响因素之一。说明临床实践与指南规定的治疗方案是有差距的。很多时候没有按照指南去执行，这是一个重要的原因。

是否给患者使用辅助化疗，要看患者是否符合之前进行过的临床试验的条件。比如，对于Ⅰ期患者，过去一些医生会因为患者肿瘤分化低，比较危险，就要给予辅助化疗。但这已经超出了临床试验的范围，这种情况下做辅助治疗，可能会没有好处。另外，如果这个患者有严重的合并病，也不要勉强给患者做化疗。因为在临床试验中对于这类患者，是不做化疗的。因此，当要给患者做化疗时，要考虑其是否符合临床试验中做辅助化疗的条件。

吴教授还强调：“循证医学告诉我们，符合一定条件的患者接受辅助治疗是有益的，但是推广到所有患者就要慎重。如果外推到所有患者，就未必能带来好处。”

Impress研究：化疗添加吉非替尼的继续治疗未改善耐药后肺癌患者PFS

研究详情; [ESMO2014]吉非替尼+化疗未改善耐药后肺癌患者PFS

我们对这个研究原来寄予很大的期望，认为它可能会得到阳性的结果。因为其理论依据非常充分，即如果患者发生耐药，就采用加入化疗的方案。期望原来的EGFR-TKI继续抑制突变的患者，然后通过化疗来消灭耐药。但实际上没有达到预先的期望， EGFR-TKI加上化疗没有发挥多大的作用。

为什么会出现这样的情况？其实当年在设计研究时，对耐药的理解还不深刻。今天我们对耐药的理解更深刻了。去年我们发表在《Lung Cancer》杂志上的文章，把耐药分成三种类型，快速进展，缓慢进展，局部进展。这三种类型的治疗模式是完全不同的。因此耐药有非常强的异质性。但是这个研究把这个情况忽略了。这是一个非常重要的原因。

第二，一线使用EGFR-TKI之后，对这些耐药患者以后的化疗是否与完全没有接受过EGFR-TKI治疗患者的化疗一样？也就是EGFR-TKI对化疗有没有影响？过去我们认识不足，但是现在陆续出现的证据表明，是有一定影响的。比如台湾近来连续发了好几篇文章表明，铂类跟EGFR-TKI是有拮抗作用的。因此，当把铂类和EGFR-TKI 同时应用的时候，有可能铂类会跟EGFR-TKI产生拮抗作用，把收益抵消掉。我们最近发表的一篇回顾性研究，发现一线的EGFR-TKI对后续化疗确实产生影响，后续的化疗没有达到从未治疗的患者化疗后的效果。其有效率和PFS都要差一点。因此设计试验时EGFR-TKI与化疗药物之间的相互作用，还没有弄清楚。我认为这也是其中一个原因。

带来的启示

无论如何，我认为这个研究都是成功的经验。原因在于这个研究告诉我们不应该做什么。一个临床试验告诉你应该做什么，是成功的；告诉你不应该做什么，也是成功的，特别是对于中国乃至全世界大家都习以为常的做法，就是EGFR-TKI治疗失败之后仍不舍得放弃，加入化疗继续使用。这个研究告诉我们，这种做法是不应该的。这也是非常好的结果。因此对于所有的临床试验，说明应该做的和不应该做的，都很重要。

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