EV-302/KEYNOTE-A39 已经改变了晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。EV+帕博利珠单抗相较铂类化疗显著改善 PFS 和 OS，长期随访中生存获益持续存在，一线中位 OS 已超过 30 个月。对后续新方案而言，这意味着仅以化疗作为对照，已经很难真正回答“能否替代现有标准”这一临床问题。

2026 年 8 月 5 日，Summit 宣布启动 HARMONi-GU1：EV+依沃西单抗头对头比较 EV+帕博利珠单抗，用于既往未接受晚期系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（locally advanced or metastatic urothelial carcinoma，la/mUC）。^[1]

从设计上看，HARMONi-GU1 更接近一次“组件替换”研究。两组均保留 EV，主要差异集中在免疫治疗部分。如果 EV+依沃西单抗最终取得优效，首先需要重新评估的，是帕博利珠单抗作为 EV 联合免疫组件的地位，而不是 EV 本身的一线位置。

一、HARMONi-GU1 回答的是什么临床问题？

公开资料显示，HARMONi-GU1 是一项全球、多区域、随机Ⅱ/Ⅲ期研究，计划纳入既往未接受晚期系统治疗的 la/mUC 患者，比较 EV+依沃西单抗与 EV+帕博利珠单抗。Ⅱ期用于确定推荐Ⅲ期剂量，Ⅲ期以 PFS 和 OS 作为主要评价维度，Ⅲ期部分预计约 800 例。^[1]

两组使用相同的 EV 作为ADC治疗基座，使组间差异更多集中在免疫治疗组件本身。相比以化疗作为对照，这样的设计更贴近当前临床决策。它要回答的已经不是新方案“有没有效”，而是在现有强效 ADC+IO 基础上，PD-1×VEGF 双抗是否还能增加具有临床意义的获益。

两组均使用 EV；公开资料尚未披露随机比例、具体剂量、PFS/OS 的统计层级、影像评估方式及主要分层因素。

目前尚未公开的内容包括随机比例、盲法与独立盲态中心审评（BICR）、剂量水平及推荐Ⅲ期剂量（RP3D）决策规则、PD-L1/肝转移/铂适用性等分层因素、既往围手术期免疫治疗的允许条件、后续治疗与交叉用药规则，以及患者报告结局和转化研究方案。现阶段能够确认的，应限于已经披露的方案内容；其他部分仍是后续需要重点核对的设计要素。

HARMONi-GU1 的核心，是在相同 ADC 上比较两种不同的免疫治疗联合方案。

二、EV+帕博利珠单抗已经建立了怎样的标准治疗基线？

EV-302/KEYNOTE-A39 共纳入 886 例患者。初次分析中，EV+帕博利珠单抗相较铂类+吉西他滨将中位 PFS 从 6.3 个月延长至 12.5 个月（HR 0.45），中位 OS 从 16.1 个月延长至 31.5 个月（HR 0.47）；ORR 为 67.7%，CR 为 29.1%。^[2][4]

在 2026 年 ASCO 公布的 42.8 个月随访中，EV+帕博利珠单抗的中位 OS 更新至 33.6 个月，对照组为 15.9 个月；42 个月 OS 率分别为 44.0% 与 24.6%，且未出现新的安全性信号。^[3]

HARMONi-GU1 要回答的不是 EV+依沃西单抗是否具有抗肿瘤活性，而是在这一基线上，能否进一步增加具有临床意义的获益。

这组数据意味着，后续头对头研究面对的是一个疗效基线已经很高的对照组。EV+帕博利珠单抗的 ORR 已接近 70%，单纯进一步提高缓解率，能够带来的临床增量可能有限。EV+依沃西单抗更需要在缓解持续时间、继发耐药、长期生存，或者肝转移等预后不良亚组中显示稳定且可重复的差异。

PFS 也不能脱离 OS、生活质量和毒性单独解读。如果最终只是 PFS 达到统计学显著，而 OS 未显示优势，或者绝对获益有限、同时新增毒性明显，那么要全面替代一个已经具有成熟长期生存数据的方案，证据仍然不够。

三、支持依沃西单抗进入标准治疗头对头研究的“底气”来自哪里？

依沃西单抗是一种四价、Fc 工程化的 PD-1×VEGF 双特异性抗体。其分子设计旨在同时解除 PD-1 介导的免疫抑制并中和 VEGF，通过协同结合提高双通路阻断效率。临床前研究支持这一分子设计及其协同生物学效应，但所谓“肿瘤微环境选择性”，目前首先仍属于药理学层面的机制假说，不能直接外推为已经得到临床验证的疗效或安全性优势。^[5]

真正支持依沃西单抗进入III期随机验证的，也不只是机制上的合理性，而是已经积累起来的随机Ⅲ期临床证据。

但现有支持证据主要来自 NSCLC。全球 HARMONi 的 OS 结果也提示，区域研究中的疗效信号能否跨地区复制，仍然需要独立验证。

四、机制基础成立，为何临床结果仍然不确定？

从生物学机制看，这一组合有明确的临床验证依据。VEGF 除参与血管生成外，也与免疫抑制微环境相关；同时阻断 PD-1 与 VEGF，理论上可能影响 T 细胞功能、免疫细胞浸润和肿瘤灌注。EV 通过 Nectin-4 靶向递送 MMAE，并可在临床前模型中诱导免疫原性细胞死亡，为 ADC 与免疫检查点抑制剂联合提供了机制基础。^[14]

这些证据可以解释为什么值得开展临床研究，但不能替代 UC 人群中的随机结局数据。

EV-103 Cohort K 中，EV+帕博利珠单抗组报告的 ORR 为 64.5%，EV 单药组为 45.2%。^[15] 这一结果为 EV 与免疫检查点抑制剂联合提供了临床信号，但不应被解读为针对两组疗效的正式优效性结论。

UC 既往抗血管生成研究中已经出现过阴性结果，也有 PFS 获益未能转化为 OS 获益的情况。因此，HARMONi-GU1 最终仍需要用生存、毒性和治疗暴露数据回答问题。

UC 既往抗血管生成研究也提供了必须正视的反面参照。LEAP-011 中，帕博利珠单抗+仑伐替尼并未改善 PFS 或 OS：中位 PFS 4.5 个月与 4.0 个月，HR 0.90；中位 OS 11.8 个月与 12.9 个月，HR 1.14；3–5级治疗相关不良事件则由 27% 增至 51%。^[11]

CALGB 90601 中，吉西他滨/顺铂+贝伐珠单抗未改善 OS；RANGE 中，雷莫芦单抗+多西他赛虽改善 PFS，但未形成 OS 优效。^[12][13]

当然，这些方案与依沃西单抗并不等价。VEGFR TKI、独立抗 VEGF 抗体和单分子 PD-1×VEGF 双抗具有不同的药理学特征，因此既往阴性研究不能直接否定 HARMONi-GU1。它们至少限定了判断的边界：增加 VEGF 轴阻断并不必然转化为 OS 获益，任何疗效增量也都有可能被额外毒性部分抵消。

Pfizer 已启动 Symbiotic-GU-06 Ⅰb/Ⅱ期研究，评估另一款 PD-1×VEGF 双抗 PF-08634404 单药或联合 EV 治疗晚期 UC。^[16] 由此看，PD-1×VEGF 双抗+EV 已经成为一个明确的研发方向；HARMONi-GU1 则把这一策略进一步推进到全球随机Ⅱ/Ⅲ期头对头验证。

五、疗效增量与毒性代价需要权衡

EV+帕博利珠单抗已经具有较高的 ORR 和 CR。对 HARMONi-GU1 来说，短期缓解率很难单独决定临床价值，真正需要观察的是，在维持 EV 治疗暴露和整体可耐受性的前提下，能否进一步延长生存。

EV 的主要管理难点包括皮肤反应、周围神经病变、高血糖、眼部毒性和肺炎/间质性肺病；PD-1 阻断带来免疫相关不良事件；VEGF 通路抑制则需要关注高血压、蛋白尿、出血、血栓及伤口愈合问题。^[2][4]

UC 患者中还常见活动性肿瘤相关血尿、尿路梗阻和尿流改道、肾功能受损、抗凝治疗以及围手术期安排等临床情境，这些因素都可能增加 VEGF 相关毒性的管理复杂度。由此来看，Ⅱ期剂量探索并非单纯的程序性步骤，而是直接关系到Ⅲ期能否在保留疗效强度的同时维持可接受的安全性。

六、什么结果才足以改变 UC 一线标准？

疗效幅度、安全性、全球一致性、生活质量和可实施性，需要放在同一套风险获益框架中评估。

七、若头对头成功，治疗线数真正改变在哪里？

八、从分子出海到全球开发：HARMONi-GU1 检验的是什么？

依沃西单抗的全球化路径，并不是传统意义上的单一海外申报。2022 年，Summit 获得其在美国、加拿大、欧洲和日本等市场的开发与商业化权利，交易包括 5 亿美元首付款、最高 45 亿美元潜在里程碑，总潜在价值 50 亿美元，并包含低双位数销售分成；此后授权区域进一步扩展至拉丁美洲、中东和非洲。^[20][21][22]

入组质量、剂量优化、安全性管理、监管沟通，以及后续支付与供应能力，都会影响项目能否最终转化为临床可及的治疗方案。

从产业开发角度，我更关注三个层面。

资产层面，中国原创双抗已经进入以全球一线 SOC 为活性对照的后期随机研究。评价标准也随之发生变化：问题不再是“海外能不能看到疗效信号”，而是能否在现有标准之上形成可注册、可替代的增量价值。

开发能力则决定这些信号能否真正完成全球转化。依沃西单抗在中国研究中形成的疗效信号，需要在全球多区域的患者构成、不同后续治疗环境、中心执行质量和监管体系中重新验证。跨区域复制本身就是全球开发能力的一部分，而不是注册前附带完成的一项技术工作。

平台价值要等更高层级的证据来定义。若 HARMONi-GU1 成功，其意义可能超出 UC 单一适应证：PD-1×VEGF 双抗能否成为 ADC 联合治疗中的另一类免疫骨架，将获得更直接的临床支持。如果研究未达到预期，也需要进一步区分 UC 生物学、EV 搭档选择、剂量与毒性管理以及全球复制等不同原因，而不能简单归因于“双抗机制失败”。

对医疗投资者而言，真正有信息量的并不是试验启动本身，而是后续连续出现的证据：Ⅱ期能否选出兼顾暴露与安全性的剂量；Ⅲ期 PFS/OS 的统计层级如何设计；EV 相对剂量强度能否保留；区域和关键亚组结果是否一致；监管路径是否明确；以及价格、支付和供应能否支持临床落地。

HARMONi-GU1 的启动，已经把依沃西单抗推进到以全球一线 SOC 为活性对照的后期随机验证阶段。但截至目前，它还没有改变 UC 的临床治疗格局。

真正值得持续跟踪的，是这项研究所面对的临床问题本身：以 EV 作为共同治疗底盘，在全球随机研究中直接比较 PD-1×VEGF 双抗与帕博利珠单抗。相比“国产双抗进入膀胱癌”这样的标签，这个问题更能决定依沃西单抗在 UC 中最终能够走到什么位置。

肺癌中的既往结果、分子机制和授权交易，都不能替代 UC 患者中的直接证据。最终决定这一方案能否进入并改变一线实践的，是 PFS 和 OS 的临床获益幅度、EV 暴露能否保留、血管相关和免疫相关毒性是否可控、全球结果能否复制，以及方案能否真正被患者获得。

HARMONi-GU1 已经改变了 UC 一线研发竞争的比较方式；只有全球患者的 OS、毒性、生活质量和治疗可实施性共同给出肯定答案，它才可能真正改变 UC 一线治疗。

由上海交通大学附属仁济医院张瑞赟教授发起，为泌尿肿瘤领域中青年一线专家打造一个“双向碰撞、深度共研”的学术与临床社区，以临床问题驱动科学探索，用深刻对话重塑诊疗认知。在这里，没有单向的知识灌输，只有学术伙伴间畅所欲言：

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