联合疗法改善了转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）的预后。目前，ADT联合雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI），联合或不联合多西他赛已成为mHSPC的标准系统治疗方案，但ADT单药仍是老年和衰弱患者的常用治疗方案。ADT和ADT联合治疗无疑是有效的，但可能引起代谢不良反应，最明显的是体重增加、肌肉或骨质流失、严重心血管事件的增加等。前列腺癌患者中，老年患者和具有合并症的患者比例较高，这些患者本就深受基础疾病的困扰。此外，ARPIs价格较高，在中低收入国家可及性较低。而预计未来这些国家的确诊前列腺癌患者的数量将大幅增长。因此，亟需价格更低且同样安全有效的治疗策略。

二甲双胍是一种广泛用于治疗2型糖尿病的口服药物。二甲双胍并不会诱发低血糖，耐受性良好且价格低廉。流行病学数据显示，二甲双胍可以降低糖尿病患者的癌症发生和死亡风险。同时，二甲双胍也可能减轻已知的由ADT导致的代谢变化。关于二甲双胍的抗癌机制已有多种假说。有研究显示，二甲双胍可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，从而降低细胞活性，抑制肿瘤生长和增殖。此外，二甲双胍还可以降低内源性胰岛素水平，而高浓度胰岛素促进细胞有丝分裂，可能促进肿瘤生长与增殖。

已有临床试验探索了二甲双胍在前列腺癌中的治疗作用，但这些试验规模较小，且设计既包含单药治疗也包含各种联合方案。此外，有些研究仅关注代谢效应，而有些研究只评估其对癌症进展的影响。目前，现有研究均不具备足够的统计效力来证实二甲双胍治疗对前列腺癌患者生存的影响。STAMPEDE试验针对局部晚期或mHSPC患者进行了多种联合方案的评估，其中二甲双胍组评估了二甲双胍联合标准治疗的疗效，以确定二甲双胍对患者生存是否有增效作用以及其对ADT所致的代谢不良效应是否有缓解作用。本研究报告了转移性前列腺癌患者的结果^[1]。

STAMPEDE是一项多臂、多阶段、随机化III期试验，纳入了经传统同位素骨扫描和计算机断层扫描（computed tomography，CT）分期的高危局部晚期或转移性前列腺腺癌患者。本文报告了STAMPEDE最新研究问题的结果，该部分旨在非糖尿病（糖化血红蛋白[glycated haemoglobin，HbA1c]＜48 mmol/mol[相当于＜6.5%]）、肾功能正常（肾小球滤过率≥45 ml/min/1.73m²）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）体能状态评分0-2分的转移性前列腺癌患者中，评估二甲双胍+标准治疗的疗效。所有患者均计划接受长期ADT治疗，但也可由临床医生选择接受其他标准治疗方案。

该试验从英国和瑞士112家医院招募符合STAMPEDE方案的患者。患者按1：1随机分入标准治疗组或标准治疗+二甲双胍（850 mg，每日2次）治疗组。研究采用最小随机化法进行分组，分层因素包括：随机化医院、年龄（＞70岁 vs ≤70岁）、WHO体能状态评分（0 vs 1或2）、ADT类型、长期规律服用阿司匹林或非甾体抗炎药（是 vs 否）、盆腔淋巴结状态（阳性 vs 阴性）、计划放疗（是 vs 否）、计划使用多西他赛或ARPI（多西他赛 vs 阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺 vs 无）。标准治疗包括ADT联合或不联合放疗，以及联合或不联合多西他赛或ARPI。主要研究终点为总生存期（overall survival，OS），定义为至任意原因所致死亡的时间。在开始治疗的患者中进行安全性分析。

2016年9月5日至2023年3月31日期间，共1874例转移性前列腺癌患者被随机分入标准治疗组（n=938）和标准治疗+二甲双胍组（n=936）。本研究报告了截至2024年7月3日随访期间，二甲双胍治疗组最终的主要分析结果。不同治疗组患者间的基线特征基本均衡，详见表1。患者的中位年龄为69岁（四分位距[interquartile range，IQR] 63-73），中位前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平为84 ng/mL（IQR 24-352）。1874例患者中，1758例（94%）为新发转移性前列腺癌，116例（6%）为复发转移性前列腺癌；1543例（82%）接受ADT+多西他赛治疗，52例（3%）接受ADT+阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺治疗。依据CHAARTED研究定义，809例（43%）为低瘤负荷，824例（44%）为高瘤负荷。

表1 患者基线数据

在标准治疗+二甲双胍组936例患者中，897例（96%）确认已开始二甲双胍治疗，其中28例在治疗开始前30天内停用二甲双胍。患者从随机分组至开始二甲双胍治疗的中位时间为7天（IQR 3-14），至停止二甲双胍治疗的中位时间为39个月（IQR 13-未达到）。截至2024年7月3日数据锁定时，仍有287例患者在接受二甲双胍治疗。在510例停用二甲双胍的患者中，134例停药原因为过量的毒性。至末次病例报告表随访的中位时间为60个月（IQR 49-72）；末次存活确认时间的中位数为69个月（IQR 60-79；使用死亡民事登记[Civil Registrations of Death，CRD]数据）。

合并CRD数据之后，标准治疗组和标准治疗+二甲双胍组分别报告了473例和453例死亡事件，中位OS分别为61.8个月和67.4个月（风险比[hazard ratio，HR] 0.91，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.80-1.03，p=0.15，详见图1）。研究未发现非比例风险的证据（p=0.14）。预先指定的亚组分析结果显示，在所有亚组中均未发现显著的疗效异质性。在高瘤负荷和低瘤负荷亚组中，标准治疗组 vs 标准治疗+二甲双胍组OS的HR值分别为0.79（95%CI 0.67-0.94，p=0.0072）和0.98（95%CI 0.78-1.23，p=0.87，图1），交互作用p值为0.12。

图1 不同治疗组和不同肿瘤负荷患者的OS

标准治疗组和标准治疗+二甲双胍组分别有400例和396例前列腺癌相关死亡。在总体人群中，研究未发现二甲双胍影响前列腺癌特异性生存的证据（HR 0.97，95%CI 0.85-1.12，p=0.70，见图2），各预设亚组间同样无显著的疗效异质性。在高瘤负荷和低瘤负荷亚组中，标准治疗组 vs 标准治疗+二甲双胍组前列腺癌特异性生存的HR值分别为0.85（95%CI 0.71-1.02，p=0.090）和1.06（95%CI 0.82-1.38，p=0.64，图2），交互作用p值为0.11。

标准治疗组和标准治疗+二甲双胍组分别有400例和396例无进展生存事件。在总体人群中，研究未发现二甲双胍影响无进展生存期的证据（HR 0.92，95%CI 0.81-1.04，p=0.16，见图2）。但是，研究发现与低瘤负荷患者相比（HR 1.06，95%CI 0.86-1.32，p=0.57），高瘤负荷患者（HR 0.76，95%CI 0.64-0.90，p=0.0011）的肿瘤负荷与治疗之间存在交互作用，p值为0.012。

在无转移性进展方面也观察到相似的趋势，标准治疗组和标准治疗+二甲双胍组分别有486例和461例事件，整体人群的HR为0.90（95%CI 0.79-1.02，p=0.93）。在高瘤负荷和低瘤负荷亚组中，标准治疗组 vs 标准治疗+二甲双胍组无转移性进展生存的HR值分别为0.74（95%CI 0.63-0.88，p=0.00054）和1.04（95%CI 0.83-1.31，p=0.72，图2），交互作用p值为0.013。

研究未发现二甲双胍对无失败生存期存在显著获益（HR 0.94，95%CI 0.84-1.05，p=0.30[标准治疗组和标准治疗+二甲双胍组分别有625例和618例事件，71%为PSA失败]）。在高瘤负荷和低瘤负荷亚组中，标准治疗组 vs 标准治疗+二甲双胍组无失败生存的HR值分别为0.84（95%CI 0.72-0.98，p=0.03）和1.00（95%CI 0.83-1.21，p=0.99，图2），交互作用p值为0.15。

图2 不同治疗组和不同肿瘤负荷患者的前列腺癌特异性、无进展、无转移性进展和无失败生存期

研究发现，在第24周、48周和104周时，不同治疗组患者的体重增长差异显著（p均＜0.0001）。在基线和104周体重数据可获得的583例患者中，标准治疗组患者104周时体重平均增加4.40 kg，而标准治疗+二甲双胍组患者104周时体重平均增加2.00 kg。此外，104周时，二甲双胍在以下代谢指标的改善方面均具有统计学优势：空腹血糖（p=0.0044）、总胆固醇（p=0.013）、低密度脂蛋白（p=0.0043）、HbA1c（p＜0.0001）和腰围（p=0.038）。24周和48周的数据趋势与104周基本一致（除了腰围数据在前两个时间点无显著差异，见图3）。研究未发现两组在空腹甘油三酯和高密度脂蛋白方面存在显著差异。基线时肿瘤负荷与患者形态学和代谢相关参数无显著相关性。

图3 与基线时相比，治疗后的形态学和代谢学改变

随访期间，两组患者不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE）1-5级不良事件发生率总体相似。标准治疗组938例患者中的487例（52%）和标准治疗+二甲双胍组921例患者中的523例（57%）发生了≥3级不良事件。两组患者胃肠道及肾脏/泌尿系统不良事件发生率存在差异（详见表2）。与标准治疗组相比，标准治疗+二甲双胍组胃肠道不良事件发生率更高，分别为86%和67%；主要表现为腹泻（二甲双胍组600例[65%] vs 标准治疗组350例[37%]）和恶心（二甲双胍组292例[32%] vs 标准治疗组215例[23%]）。标准治疗组和二甲双胍治疗组≥3级腹泻的发生率分别为5%和3%。标准治疗+二甲双胍组1-2级泌尿系统不良事件发生率相对较高（66% vs 62%），但≥3级泌尿系统不良事件的发生率与标准治疗组相似（4% vs 4%）。

共发生286例严重不良事件，主要与标准治疗中的多西他赛相关。二甲双胍的14例严重不良事件中9例累及胃肠道系统。两组各1例激素治疗相关死亡（心脏病），标准治疗组另有5例紫杉醇类相关死亡。

表2 安全性分析人群的不良事件发生情况

总体而言，本研究未能证实在mHSPC总体人群中，二甲双胍联合标准治疗方案可以带来具有统计学意义的生存获益。二甲双胍的安全性特征符合预期，主要表现为腹泻。与标准治疗相比，联合二甲双胍可以显著降低ADT治疗所致的代谢不良反应。

本项研究虽然未显示二甲双胍联合应用其他已知药物在前列腺癌治疗中能够显著改善生存获益，但为临床治疗策略提供了新的思考方向。它提示我们，在晚期前列腺癌的治疗探索中，除了不断研发的新型药物（包括靶向治疗、免疫治疗及核素治疗等），对于一些在其他疾病领域已被广泛应用的成熟药物，将其与前列腺癌现有治疗方案联合使用，亦可能发挥一定作用。此类联合治疗的价值可能并非主要体现在延长患者生存，而更多在于改善患者生活质量、降低不良反应发生率及优化代谢水平等方面，从而拓展现有治疗策略的临床价值。

在前列腺癌的标准治疗体系中，ADT仍然是最基础且最关键的治疗模式，临床最常应用的药物为促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）。随着药物制剂技术的不断发展，GnRH-a已由传统剂型逐步发展至缓释及长效制剂。其中，以曲普瑞林为代表的GnRH-a长效剂型，不仅能够实现更深度的睾酮抑制，降低睾酮逃逸风险并改善患者生存结局，同时也因注射频率较低、操作简便而显著提升患者的依从性和治疗体验。一项回顾性研究分析了3项前瞻性III期研究中592例前列腺癌患者（大多数接受曲普瑞林单药治疗，仅4例接受雄激素受体轴靶向治疗）的数据，结果显示，在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，患者经曲普瑞林1/3/6月剂型治疗后睾酮水平＜10、≥10且＜20、≥20且＜50和≥50 ng/dL的患者比例分别为96%、3.2%、0.34%和0.17%。主要分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的OS更好（所有p均＜0.001），在敏感性/补充性分析中仍可观察到这一趋势。主要分析未观察到睾酮最低值降低与DSS的改善显著相关，敏感性/补充性分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）更高（1-262天，p=0.01；合并组1-518天，p=0.03；合并组1-262天，p=0.005）。

与此同时，来自欧洲的一项对GnRH-a注射频率、满意度、医疗资源利用率和治疗决策参与度的偏好调查研究也表明，在414例接受GnRH-a治疗的前列腺癌患者中，53.9%倾向于选择6个月注射方案，其中77.0%的患者对该方案表示满意。该研究进一步指出，给药的便利性与规律性是推动患者偏好6个月注射频率的关键因素^[3]。

GnRH-a 6月长效剂型不仅契合前列腺癌长期管理的临床需求，也为患者带来了依从性与生活质量的双重改善，在ADT治疗体系中具有重要的临床应用与推广价值。随着GnRH-a 6月长效剂型在前列腺癌临床实践中的应用愈发广泛，它的治疗潜力将得到进一步释放。

编辑：Vily

审校：Rudolf

执行：Lya

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