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导读

2022年4月23日-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于北京正式召开。会议期间，北京大学肿瘤医院的崔传亮教授就CSCO指南尿路上皮癌的内科治疗部分做了解读。会后，医脉通邀请崔传亮教授对尿路上皮癌指南的更新内容做了进一步分享，内容整理如下。

术后辅助治疗推荐

肌层浸润性膀胱癌术后辅助治疗

内科治疗从术后辅助治疗开始。依据诸多PD-1术后辅助治疗的试验证据，2021年指南将PD-1治疗纳入尿路上皮癌术后辅助治疗方案中。2022版CSCO尿路上皮癌指南仍保留了PD-1术后辅助治疗和吉西他滨+铂类术后辅助治疗的推荐。

CheckMate-274研究数据证实，PD-1术后辅助治疗ypT2-ypT4期、有或无淋巴结转移的患者（可接受术前含铂方案的新辅助化疗），可降低全人群约30%的复发转移风险；降低PD-L1阳性的患者47%的复发转移风险。因此，接受过吉西他滨+铂类术前新辅助治疗或术后不适合铂类方案化疗的患者，可以选择PD-1治疗作为术后辅助治疗的方案。该研究的亚组分析结果显示，中国常见的上尿路上皮癌（UTUC）患者从PD-1治疗中获益有限。

2021年公布的POUT研究数据证实，辅助化疗仍是UTUC患者的有效治疗方案。研究选择pT2-pT4期、有或无淋巴结转移的患者。该研究的主要研究终点为无疾病生存期和无远处转移生存期。患者的5年无疾病生存率（HR=0.54，95%Cl 0.36-0.79，p=0.002）和无远处转移生存率（HR=0.55，95%Cl 0.37-0.82，p=0.003）均为63%，显著优于安慰剂组；但OS结果无统计学差异（HR=0.77，95%Cl 0.50-1.17，p=0.21）。可以改善患者的PFS，但患者OS无显著获益，这也是目前尿路上皮癌中绝大多数辅助治疗方案面临的问题。

因此，指南将PD-1治疗与化疗均作为尿路上皮癌的辅助治疗方案推荐。

图1 基层浸润性膀胱癌术后辅助治疗推荐

进展期患者的治疗推荐

2021年ASCO大会上提到，目前尿路上皮癌的一线治疗仍推荐含铂方案的化疗。疾病进展后的二线治疗，推荐以PD-1为主的治疗或PD-1维持治疗。疾病再次进展后，指南推荐使用抗体药物偶联物（ADC）类药物或FGFR靶向药物进行后续治疗。

图2 2021 ASCO转移性尿路上皮癌一线治疗方案

转移性膀胱癌的一线治疗

总体来说，化疗仍是一线治疗的基石，一线治疗中的化疗包括推荐级别最高的吉西他滨+顺铂/卡铂的方案；Ⅱ类推荐包括含紫杉醇类的方案。此外，临床医生需要根据患者肾功能情况和ECOG评分去判断患者是否能够耐受顺铂。含顺铂化疗方案中，患者的客观缓解率（ORR）为50%-60%、中位总生存期（OS）为14-15个月、1年OS率为60%；含卡铂化疗方案中，患者的ORR为30%-40%、OS＜10个月、1年OS率为37%。

CSCO指南一线治疗的Ⅲ类推荐中，还保留了国外推荐的帕博利珠单抗、阿替利珠单抗单药用于不耐受顺铂的患者的一线治疗。KEYNOTE-052研究结果显示，帕博利珠单抗用于不耐受铂类的转移性膀胱癌患者的一线治疗，患者ORR为29%，中位OS为11.3个月。IMvigor210研究结果显示，阿替利珠单抗用于不耐受铂类的转移性膀胱癌患者的一线治疗，患者ORR为24%；中位OS为16.3个月。此外，PD-L1阳性的患者，使用帕博利珠单抗一线治疗中位OS可达18.5个月。因此，对铂类不耐受或CPS≥10的患者也可以选择PD-1作为一线治疗方案。

图3 转移性膀胱癌的一线治疗

转移性膀胱癌一线治疗后的维持治疗

近两年国外公布的研究数据显示，使用阿维鲁单抗在GC方案有效的患者中进行维持治疗，患者OS显著改善（21.4个月 vs 14.3个月，HR=0.69，95%Cl 0.56-0.86，p＜0.001）。因此，CSCO指南将其作为维持治疗方案的Ⅱ级推荐。使用帕博利珠单抗在一线铂类治疗后进行维持治疗，患者PFS改善（5.4个月 vs 3.0个月，HR=0.65，log-rank p=0.04）。因此，CSCO指南将其作为维持治疗方案的Ⅲ级推荐。

图4 转移性膀胱癌一线治疗后的维持治疗

转移性膀胱癌的二线治疗

国内关于转移性膀胱癌二线治疗的研究证据非常丰富。二线治疗方案除了紫杉醇类的化疗药物外，加入了PD-1单抗。Polaris-03研究显示，既往接受过至少一线全身化疗后出现疾病进展或不能耐受的尿路上皮癌患者接受特瑞普利单抗治疗，全人群的中位OS为14.4个月，PD-1阳性的患者中位OS可以达到35.6个月，获益非常明显。替雷利珠单抗的Ⅱ期临床试验（BGB-A317-204）结果显示，PD-1阳性的局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌经治患者（二、三线治疗患者）接受替雷利珠单抗治疗，ORR为21%，中位OS为19.8个月。因此，CSCO指南将特瑞普利单抗和替雷利珠单抗作为Ⅱ级推荐二线治疗方案。

图5 转移性膀胱癌的二线治疗

转移性膀胱癌的三线治疗

目前，新的研究主要集中在晚期尿路上皮癌的三线治疗方案上。以Enfortumab Vedotin（EV）、Sacituzumab Govitecan（SG）和维迪西妥单抗等为代表的ADC类药物，在国内外的晚期尿路上皮癌患者的后线治疗中取得了非常好的临床结果，因此被纳入指南，作为三线治疗的推荐方案。EV-301研究显示，相较于化疗，EV显著延长患者中位OS（12.88个月 vs 8.97个月，患者死亡HR=0.70，95%Cl 0.56-0.89，p=0.001）、ORR（17.9% vs 40.6%，p＜0.001）。TROPHY-U-01研究显示，SG作为三线治疗方案，患者的ORR为27%（95%Cl 19.5-36.6）、中位PFS为5.4个月（95%Cl 3.5-7.2）、中位OS为10.9个月（95%Cl 9.0-13.8）。RC48-C009研究显示，Her-2阳性的患者接受维迪西妥单抗作为三线治疗方案，患者ORR达50%（95%Cl 37.2-62.8），中位PFS为5.1个月（95%Cl 4.0-6.9）、中位OS为14.2个月（95%Cl 8.7-19.2）。并且这3种ADC药物治疗尿路上皮癌整体安全性基本良好。

国内FGFR靶向药的研究尚在进行中，仅有部分国外的数据，因此指南仅将其作为转移性膀胱癌的三线治疗方案的Ⅲ类推荐。

图6转移性膀胱癌的三线治疗

临床研究现状

从尿路上皮癌的临床研究的布局中可以看到，免疫联合ADC药物治疗正逐渐由后线治疗进入一线治疗，再进入围手术期的治疗。EV-103试验中将EV作为顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者一线治疗方案，患者的ORR达到73.3%、中位PFS为12.3个月。TROPHY-U-01研究于今年ASCO-GU会上公布新的SG的数据，研究使用SG治疗铂类化疗失败的转移性尿路上皮癌，患者的ORR为34%（95%Cl 20.1-50.6）。ASCO-GU会上公布的国内的RC48-C014研究数据显示，PD-1+维迪西妥单抗治疗既往至少一线治疗失败或不能耐受/不愿接受顺铂化疗的转移性膀胱癌患者，患者的ORR达到75%（95%Cl 50.9-91.3）。因此，专家组还需进一步讨论是否更新ADC联合PD-1在CSCO指南中的推荐方案。

图7 免疫治疗联合ADC的研究布局

总结

临床研究是尿路上皮癌指南推荐的重要证据，但是临床研究的相关方案不能作为指南推荐的常规方案使用。随着后续研究的进行，可能会有更多治疗方案作为不同等级的证据纳入指南的推荐中，为中国尿路上皮癌患者带来更多的治疗选择及临床获益。

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