作者：聂坚强 习海波

泌尿系结石是泌尿外科的常见病、多发病。随着微创腔镜技术的发展，经皮肾镜取石术( PCNL)成为治疗肾内和输尿管上段结石的首选方法，尤其对于2cm以上的复杂性上尿路结石。与传统开放手术相比较，其具有创伤小、并发症少、可重复取石、结石清除率高、恢复快等优点。然而，在我们关注PCNL众多优点的同时，还更应该关注PCNL所导致的各种并发症。PCNL的并发症包括出血、脓毒血症、腹腔脏器损伤、胸膜损伤、液体吸收、液体外渗、肾盂或输尿管穿孔等。根据文献数据，PCNL术后发热发生率为21%～39.8%，且术后会有0.3%～9.3%患者会发展为可能威胁生命的脓毒血症，是PCNL最严重的并发症之一。如果并发症得不到有效的干预，不仅会影响到PCNL技术的普及和发展，更会给患者造成严重的伤害，甚至造成死亡。脓毒血症是指感染和创伤等诱发的剧烈全身性炎症反应，并引起感染性休克和组织器官继发性损伤的临床症候群。PCNL术后导致脓毒血症的机制尚不清楚，PCNL并发脓毒血症的因素目前认为主要有术中肾盂高压灌注、感染性结石、手术时间过长、术前未纠正的尿路感染等。Zhong等认为灌注压、结石大小、小口径穿刺鞘、结石类型等是术后脓毒血症独立危险因素。Gutierrez等发现术前尿培养阳性、糖尿病、鹿角形结石能增加术后发热风险。Erdil等证实术中肾盂尿、结石培养阳性与脓毒血症的发展密切相关。在此基础上Kreydin等认为术中肾盂压力、手术时间、术后留置肾造瘘管、导尿管也能增加术后脓毒症的风险，此外Koras等通过对303例行PCNL的肾结石患者多因素Logistic回归分析认为感染石、结石面积和复发性尿路感染是脓毒血症发展的独立预测因子。PCNL术中为保持术野清晰及冲出结石，需要应用大量生理盐水进行灌注。随着灌注压升高，灌注液可通过各种途径返流被吸收，细菌及其内外毒素随之入血，引起发热、脓毒血症等。本文主要从肾盂灌注压力角度，对经皮肾镜取石术后脓毒血症与术中灌注压的相关性作一综述。

1　PCNL灌注机制的认识

1.1　"安全阀"机制

目前临床上认为，30mmHg是肾实质返流的极限肾盂内压，超过此压力，灌注液将通过不同途径返流。PCNL术中为保持术野清晰及冲出结石，需要应用大量生理盐水进行灌注。Shoma等通过研究上尿路梗阻认为，当液体从肾脏、输尿管排出受阻，造成梗阻部位以上的输尿管、肾积水，由于肾盂、输尿管腔内的压力不断升高，使液体一方面通过肾小管、静脉及淋巴管返流，另一方面则主要在肾窦内通过肾盂、肾盏与肾实质间的腔隙以及扩张的肾盂外渗到肾外。因此急性上尿路梗阻时肾周间隙积液其实为肾脏引流减压的结果，即所谓的"安全阀"机制。当灌注压升高，肾盂内压力升高，肾盂"安全阀"打开，发生肾盂内灌注液返流，包括肾盂－肾窦、肾盂－静脉、肾盂－淋巴管、肾盂－肾小管返流。Kukreja等应用呼气乙醇浓度测定估计灌注液的吸收量，发现PCNL术中灌注液的吸收量大约为44～474mL，而灌注压越低、灌注时间越短，灌注液吸收越少。灌注液通过上述途径返流被吸收，其中的细菌及内毒素也被吸收入血，诱发机体产生一系列炎症级联反应，引起术后发热、脓毒血症，甚至出现感染性休克、多器官功能障碍等危急重症。

1.2　肾结构破坏

肾单位的完整性是肾脏功能保持正常的组织学基础。肾脏组织结构的破坏，将会使肾脏失去正常屏障，灌注液吸收入血，将会引起严重的肾功能损害。在PCNL术中高压灌注的条件下，肾单位结构随压力的升高而逐渐发生变化。如肾盏尿路上皮弥漫性剥脱、扁平，黏膜下水肿、充血，肾小管空泡化等，进一步引起肾脏功能的受损。在灌注压较低时，肾盂内压力偏低，肾单位能保持正常的组织结构。随着灌注压的升高，肾盂压力升高，肾出现一系列的病理改变。Wang等观察不同肾盂压力梯度对脓肾猪的肾单位的影响发现随着肾盂内压力增加，肾出现病理变化，包括了肾小管和肾小球囊的扩张，肾小球被压缩。电子显微镜观察发现，压力的增加会导致足细胞间隙增宽，肾小囊上皮细胞从基底膜分离，基底膜厚度变得不均匀，基底膜的连续性在多个位置中断和肾小管微绒毛排列混乱。当灌注压增加到40mmHg，在肾小球和肾小管的损伤，肾小球和肾小管局部结构被破坏的更加明显。汤晓晖等对猪肾盂灌注的动物模型研究中发现肾盂内灌注压在50mmHg时，肾小球、肾小囊、近曲肾小管及肾间质的改变不明显。肾盂内灌注压在100～150mmHg时，近曲肾小管上皮细胞微绒毛脱落、细胞膜及细胞器破裂，肾间质肿胀、炎性细胞浸润等变化，并随时间积累而加剧。丁军等发现当肾盂压超过200mmHg，透射电镜下可见肾脏各种亚细胞结构的改变。而当压力达250～300mmHg，可观察到肾小囊基底膜断裂、肾小囊壁破裂、红细胞及蛋白质漏入肾小囊、近曲小管上皮细胞微绒毛脱落、胞质内大量空泡形成、细胞膜及细胞器膜破裂、肾间质毛细血管扩张充血、黏膜内炎细胞浸润等结构损伤表现。当肾盂内灌注压力继续增高，肾单位出现不可逆损害。在肾盂压力达到330mmHg(439cmH2O)时，会出现肾盂集合系统的破裂。

1.3　肾功能改变

Nguyen等研究证实，当肾盂内压力超过40cmH2O(29.4mmHg)时，肾小球排泄尿液减少；压力超过60cmH2O(44.1mmHg)时，肌酐等代谢产物排出受抑制；当肾盂内压力进一步增高，可出现肾盂内灌注液和尿液逆流进入血液循环。Cao等通过对不同程度肾积水的家兔模型研究发现，当灌注压在100mmHg时，出现肾损伤">急性肾损伤，伴随着肾小管上皮细胞坏死，细胞凋亡增加，肾损伤分子－1(KIM－1)和富含半胱氨酸蛋白61(Cyr61/CCN1)表达增加。严重肾积水的家兔模型当肾灌注压为60mmHg即可出现上述改变。陈仙等发现经肾盂高压灌注后，出现尿中微量白蛋白、β2微球蛋白的增高，且灌注压力越大，尿中各种蛋白的含量越高。灌注液通过各种途径返流入血后，一方面进入肾间质，使肾小管细胞损伤；通过管壁外渗，沿结缔组织小梁渗出至肾周；也可以通过静脉壁的渗透作用返流入肾脏小静脉，肾静脉的相对渗透压下降，导致灌注液向周围组织液渗透，从而可以使肾脏细胞发生水肿。当灌注压力继续升高，灌注液能顺着组织间的压力差从肾盂返流入肾细胞组织间隙，易致解剖最薄弱处肾盏穹隆部发生破裂。另一方面，大量细菌及内毒素进入血液中，内毒素作用于小动脉、小静脉及毛细血管网前括约肌，使血管壁内的平滑肌处于麻痹状态，导致周围血管阻力低下，血液大量滞留在周围循环中并漏出至组织间隙内，导致有效血容量不足，左心室充盈压和周围血管阻力低下进而造成低血压，重要脏器血液灌注不足，组织缺氧。同时细菌进入肾脏实质发生扩散，加剧炎性反应，引起脓毒血症。另外，肾盂压力升高，会导致肾素、血管紧张素、前列腺素、氧化亚氮水平发生改变，影响到肾脏的血流动力学。当肾盂压力升高合并感染会导致肾脏局部缺血，进而引起肾功能损害，从而形成一个恶性循环，加剧肾功能的损害。

2　PCNL灌注压与术后脓毒血症的关系

2.1　导致PCNL术中肾盂内高压的因素

Holst等根据生理状况下的儿茶酚胺浓度就推算出人类肾盂内压，大约7.35mmHg(0.98 kPa)。在PCNL术中，为了获得清晰的手术视野和较高的清石效率，常采用高压灌注泵保持肾盂内高压灌注，肾盂内实际压力常超过30mmHg，甚至高达100mmHg。高压灌注是肾盂内高压最直接、最主要的因素。此外常见的导致PCNL术肾盂高压的因素有：①镜鞘口径过小与长度太长；②镜体在工作鞘摆动导致肾盂内灌注液引流不畅；③结石过大压迫输尿管导管引起输尿管梗阻；④患者咳嗽等都会导致肾盂压力升高。另外，黏膜出血、管腔狭窄、结石较大等各种原因使手术难度加大、手术时间延长等也是肾盂内压力升高的原因。

2.2　高压灌注导致脓毒血症的可能机制

当高压灌注使肾盂内压力升高到足以使"安全阀"打开时，发生灌注液返流，包括肾盂－肾窦、肾盂－静脉、肾盂－淋巴管、肾盂－肾小管返流。灌注液可通过这些途径被吸收，其中细菌、毒素通过逆行或血行感染，诱发机体产生一系列炎症级联反应，引起术后发热、脓毒血症，甚至出现感染性休克、多器官功能障碍等危急重症。目前普遍认为PCNL术后导致尿脓毒血症及感染性休克的发病机理为：细菌及内毒素被吸收入血后，一方面，内毒素作用于小动脉、小静脉及毛细血管网前括约肌，使血管壁内的平滑肌处于麻痹状态，导致周围血管阻力低下，血液滞留在周围循环中并漏出至组织间隙内，导致有效血容量不足，左心室充盈压和周围血管阻力低下进而造成低血压，重要脏器血液灌注不足，组织缺氧。另一方面，细菌入血后，短时间内产生大量内源性炎症因子，如肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白介素－1(IL－l)、白介素－6(IL－6)、氧化亚氮(NO)等，引发大量的非特异性抗菌物质(如白细胞、巨嗜细胞、免疫球蛋白等)的消耗，出现全身炎症介质瀑布样释放，导致血管内皮细胞损伤，血管内抗凝/凝血功能失调，进而导致微循环障碍，最后导致全身多器官功能障碍并衰竭。

2.3　肾盂内高压与脓毒血症密切相关

Low等研究表明，40mmHg以上的压力会引起持续的肾盂静脉及淋巴管逆流，在感染或者冲洗液温度较高时，20mmHg左右的压力即可引起逆流。Serkan发现PCNL术后有21%(17/81)的患者出现发热，并认为术中灌注液吸收是术后发热的高危因素。Kukreja等研究也认为即使是肾盂内压<30mmHg情况下，PCNL术中吸收灌注液也是肯定的。尽管Troxel等认为肾盂内压>30mmHg与术后发烧无关联。但是曾国华指出如果总的手术时间过长，肾盂内高压累计时间达到一定限度，可能引起术后发热、菌血症甚至中毒性休克。黄韬等研究证实PCNL术中平均肾盂内压力、肾盂内压力≥30mmHg持续时间与术后发热的发生率呈正相关，而肾盂内压力短暂性升高(≥35mmHg)与术后发热无明显关系。钟文等通过测量80例PCNL手术患者肾孟内压，发现术中肾盂内压≥30mmHg状态持续50s以上者术后发热率显著增高。周錞等研究发现当肾盂内压力≥40cmH2O、灌注时间≥60s时，容易形成肾盂返流性脓毒血症；且肾盂内高压比长时间灌注更容易形成脓毒血症。

3　脓毒血症的防治

3.1　术前抗菌药物的预防应用

根据EAU指南，所有患者在做PCNL术前均应行尿液分析及培养，根据药敏结果选用合适的抗生素，预防性治疗>3d，可明显减少术后的脓毒血症的发生。AUA指南推荐PCNL术前24h应用一、二代头孢或氨基糖苷类抗菌药物联合甲硝唑或克林霉素预防术后感染。虽然Gutierrez等认为术前抗生素的应用并不能完全消除与PCNL手术相关的感染风险，这可能用细菌对所选抗生素的耐药性及细菌、内毒素也可来源于结石本身解释。但是Ruslan Korets等[27]指出术前尿路感染的适当治疗虽然不能阻止术后炎性反应或发热，但可以降低细菌感染率及促进SIRS中的恢复。因此，预防性抗感染治疗仍是必须的。

3.2　术中实时监测血压并解除高压因素

外科学者很早就开始对PCNL术中肾盂内压进行了监测，采用逆行置入肾盂5F输尿管导管连接有创血压监护仪或尿动力学仪来监测肾盂内压力。术中监测肾盂内压力变化，并及时解除肾盂高压因素，采取相应的措施：①及时清理肾集合系统内的结石碎片；②适时调整Peel－away鞘的位置；③尽量缩短手术时间；④选用合适的鞘；⑤良好的麻醉及患者配合呼吸；⑥间断性冲水。手术结束前，检查双J管放置得当也很有必要。

3.3　术后及早发现脓毒血症

PCNL手术后出现的脓毒血症甚至感染性休克往往进展比较迅速，早期诊断和及时有效的抗休克、抗感染是治疗的关键。但很多情况下，往往临床诊断明确时，已错过了最佳的抢救时机，如何在临床症状出现前，作出疾病发展的预判，对泌尿外科临床医师是最为关键的。同时要从患者术后早期指标变化，尽早作出预判。外周血降钙素原(Procalcitonin，PCT)在全身感染后2～4h升高，在6～8h达到峰值并在6～24h内维持该水平。且健康人血浓度很低，<0.1μg/L。脓毒症、严重细菌感染时PCT可增高1万倍；脓毒症早期其灵敏度为93%，特异性为96%，晚期均为100%。吴海洋等研究结果显示白细胞及中性粒细胞下降是其发生的早期重要实验室变化指标之一。PCT、白细胞及中性粒细胞对于术后感染早期预测有重要意义。对于PCNL术后早期PCT升高、白细胞及中性粒细胞下降者，并发脓毒血症可能性大，临床医生应及时处理。

泌尿系结石的高发性，使得PCNL广泛普及，随之而来的术后脓毒血症的发生越来越受到关注。众多研究已表明，术中灌注压与术后发生脓毒血症密切相关。肾盂灌注压升高，使"安全阀"打开，灌注液通过各种途径被吸收，细菌和内毒素被吸收入血，诱发机体产生一系列炎症级联反应，引起脓毒血症，甚至发展为感染性休克，严重阻碍PCNL技术的发展和威胁患者的生命安全。术中监测肾盂内压十分必要，但是目前传统的肾盂测压系统为间接测压，且数值不精准。所以开发一个能进行实时、精确的智能测压系统十分必要。对肾盂灌注压力、灌注持续时间已有初步研究，为我们指导临床实践提供良好的依据，但是目前尚无统一的临床治疗指南。术前完善必要检查，预防应用抗菌药物；明确引起脓毒血症的具体肾盂灌注压力大小，灌注持续时间；术中实时、精确监测肾盂内压，及时发现并解除高压因素；术后早期发现脓毒血症，及时处理。通过这些可使患者尽量避免术后发生脓毒血症，提高手术安全性。

来源：国际泌尿系统杂志,2016,36( 5 ): 766-769.

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