恶性胸腔积液诊断及肺癌分子特征分析：生物标志物如何优化诊断与治疗决策
发布时间：2026-07-27
肺癌是全球癌症相关死亡的首要病因，大多数病例为非小细胞肺癌（NSCLC），以腺癌和鳞癌为主，其中肺腺癌发病率呈上升趋势。肺腺癌不但是MPE最常见的病因，也是最适合接受生物标志物驱动诊断与靶向治疗的肺癌类型，在转移性NSCLC患者中，MPE常是最初甚至唯一可获得的诊断标本。
目前疑似MPE的首选评估方法为胸腔积液细胞学，但其灵敏度较低，若细胞学无法明确诊断，下一步常需进行胸膜活检。胸腔镜胸膜活检灵敏度超过90%，但资源消耗大，无法广泛普及。胸腔积液生物标志物分析是更高效的鉴别良恶性胸腔积液的方法，同时还可指导癌症患者靶向治疗与免疫治疗的药物选择，目前NSCLC指南已推荐对多个驱动基因进行检测，无可用靶向突变的鳞癌推荐检测PD-L1。本综述探讨了胸腔积液生物标志物用于MPE诊断及肺癌分子特征分析的现有研究进展与临床应用前景。
MPE中包含恶性细胞、间皮细胞、炎症细胞和免疫细胞，细胞因子、生长因子、播散肿瘤细胞、游离DNA（cfDNA）、非编码RNA、外泌体及其他分泌囊泡积聚在胸膜腔内，可提供传统细胞学评估以外的大量生物学相关信息。
与血浆或其他体液相比，胸腔积液邻近原发肿瘤，因此肿瘤来源物质浓度更高，对恶性肿瘤相关改变检测的灵敏度更高。目前分子分析已证实，胸腔积液生物标志物与肿瘤组织基因组标志物（包括临床可操作突变）具有高度一致性，因此胸腔积液越来越被认为是恶性胸膜疾病中合适的组织替代物。充分检测胸腔积液生物标志物可减少对有创组织取样的需求，对体弱患者和晚期疾病患者尤其有帮助。
胸腔积液细胞学是指南推荐的疑似MPE初始检查，通常包括直接涂片、细胞离心制备或液基细胞学，剩余沉渣可制备甲醛固定石蜡包埋细胞块。多数情况下仅细胞形态学即可明确诊断，可选择性使用免疫组化确认恶性肿瘤并明确肿瘤起源，但细胞学仍存在局限，生物标志物可作为辅助诊断手段。目前常用于鉴别良恶性胸腔积液的生物标志物包括以下几类：
1、腺苷脱氨酶（ADA）
ADA是存在于T淋巴细胞的嘌呤降解酶，包含两种同工酶：ADA1存在于所有细胞，在淋巴细胞和单核细胞中活性最高；ADA2仅存在于单核细胞中。ADA2在结核性胸腔积液中升高，ADA1占总胸腔积液ADA比值小于0.42可提高ADA诊断结核性胸膜炎的灵敏度和特异度。ADA联合其他生物标志物尤其有助于在结核病高流行地区区分结核性胸腔积液和恶性胸腔积液。
LDH核心作用是区分漏出液和渗出液，帮助缩小未明确诊断胸腔积液的鉴别范围，也可作为预后标志物。但LDH在多种组织中普遍存在，因此诊断癌症的特异度较低。虽然ADA和LDH都有助于区分MPE和其他病因的渗出性胸腔积液（尤其是结核），仍需要更大规模、采用标准化方案的研究确定最优截断值，充分发挥这些检测的临床价值。
肿瘤标志物是肿瘤细胞响应癌症或肿瘤细胞直接分泌的分子，水平升高可提示恶性肿瘤。目前没有哪种肿瘤标志物诊断效能优于单纯细胞学，但多项研究显示，辅助使用肿瘤标志物可获得额外诊断获益，尤其对细胞学阴性的胸腔积液，联合多种标志物可提高MPE诊断的灵敏度和确定性。
细胞因子如白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β等由免疫细胞释放，参与MPE的免疫调节、血管生成和疾病发生。与良性胸腔积液相比，MPE中VEGF水平显著升高（>600pg/ml）；而白细胞介素6水平显著升高（>10000pg/ml）更提示结核性或类肺炎性胸腔积液而非MPE。
1、微小RNA
微小RNA是调节基因表达的小非编码RNA分子，在癌症生物学中发挥重要作用。肿瘤细胞、转移灶和肿瘤微环境中的免疫细胞可将癌症相关微小RNA释放到细胞外液中，性质稳定可检出1。研究已在胸腔积液中识别出特异性的微小RNA表达谱，可区分良恶性胸腔积液，特定的胸腔积液微小RNA特征与NSCLC相关，部分研究显示其与更差的临床结局相关。
长链非编码RNA是参与肿瘤发生、增殖、侵袭和转移的调控RNA转录本，在NSCLC中常存在表达失调，可在胸腔积液中检出，可作为MPE的诊断和预后生物标志物1。其中MALAT1、H19、CUDR已显示出区分肺癌相关MPE的潜力，MALAT1高表达还与化疗应答降低相关，联合检测长链非编码RNA和CEA等传统肿瘤标志物可提高诊断效能。
循环肿瘤DNA（ctDNA）携带反映基础恶性肿瘤的体细胞基因组改变。胸腔积液中cfDNA浓度可帮助区分漏出液和渗出液，也对区分感染性和恶性胸腔积液有一定价值。胸腔积液中长片段与短片段cfDNA的比值可用于诊断，有研究显示联合细胞学检测时，该比值区分良恶性胸腔积液的灵敏度为81%，特异度为87%，在细胞学阴性的MPE中阳性预测值可达81%。
DNA甲基化在区分良恶性胸腔积液中显示出应用前景，有研究显示，多种来源恶性肿瘤的MPE中DNA甲基化水平显著高于良性胸腔积液，其灵敏度和特异度均优于单纯胸腔积液细胞学检测。
即使在细胞学阴性的胸腔积液中，也可从胸腔积液细胞块和上清中可靠提取ctDNA，胸腔积液上清的DNA产量和质量优于细胞块，反映了胸膜腔内局部肿瘤DNA浓度较高，即使少量上清也足以满足大多数患者的突变分析需求。
目前已对胸腔积液细胞块检测PD-L1表达指导免疫治疗选择进行了评估，虽然9%~34%的病例存在样本不足的问题，但胸腔积液细胞块与匹配组织学标本PD-L1表达的一致性总体较高，范围为60%~86%。结果不一致可能反映了肿瘤异质性和基于细胞学的免疫组化技术局限性。目前主要指南已经认可包括胸腔积液细胞块在内的细胞学标本可用于全面分子检测，支持无需额外有创组织取样即可及时做出治疗决策。
新兴胸腔积液分子生物标志物可提高MPE的诊断准确性，非编码RNA尤其是微小RNA有成为胸部恶性肿瘤诊断和预后工具的潜力，将分子诊断整合入胸腔积液分析可优化肺癌的个体化管理策略，胸腔积液生物标志物分析还有助于预测免疫治疗和靶向治疗的应答，未来需要进一步的验证研究推动这些方法的常规临床应用。
参考资料：
1. Schwalk AJ, Abu-Rmaileh M, Grosu HB. Analysis of pleural fluid biomarkers for diagnosis of malignant pleural effusion and molecular characterization of lung cancer: a review. Curr Opin Pulm Med. 2026;32(4):270-277.
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